在Cs2CO3的催化下，非共轭丁烯内酯与α′-取代的α, β-不饱和烯酮发生直接的串联Michael/Michael反应，从而合成融合环结构的γ-丁内酯衍生物

《Tetrahedron》：Cs 2CO 3 catalyzed direct tandem Michael/Michael reaction of deconjugated butenolides with α′-substituted α, β-unsaturated enones for the synthesis of fused-ring γ-butyrolactone derivatives

本研究开发了一种高效合成环状γ-丁内酯衍生物的方法，通过脱羧丁烯二酮与α’-取代α,β-不饱和烯酮在Cs2CO3催化下进行双迈克尔级联反应，产率中等至良好，立体选择性高达19:1。

　　

传阳|雷雅萍|戴青|杨红|周琳

中国西南民族大学化学与环境学院，成都，610041

摘要

融合环γ-丁内酯在许多具有药理活性的分子中广泛存在。本文开发了一种高效的方法，利用Cs₂CO₃作为催化剂，通过脱偶联丁烯醇酯与α′-取代的α, β-不饱和烯酮的直接反应来合成融合环γ-丁内酯衍生物。该方法获得了中等至良好的产率，并且具有优异的立体选择性（高达>19/1）。初步的机理研究表明，该反应可能通过Michael/Michael级联途径进行。

引言

γ-丁内酯是一类重要的结构单元，因为它们在天然产物、生物活性化合物和候选药物中广泛存在。大多数γ-丁内酯衍生物具有抗炎、抗肿瘤和抗癌等生物活性[1]。特别是，融合环γ-丁内酯是许多具有药理活性的分子的核心结构[2]。一些典型的例子包括抗炎分子Helenalin[3]和抗肿瘤分子Arglabin[4]等（图1）。因此，在有机合成和药物化学领域，开发高效的方法来制备这类γ-丁内酯结构受到了相当大的关注[5]。其中，β, γ-不饱和的γ-丁烯醇酯（如天然α-当归内酯）已被广泛用作构建γ-丁内酯的多功能合成子[6]。

脱偶联丁烯醇酯可以通过高活性的二烯醇盐中间体与各种亲电试剂在α位或γ位发生反应，分别生成α-[7]或γ-加合物（方案1，路径a和b）。此外，脱偶联丁烯醇酯还可以作为烯醇类型的亲核试剂生成β-加合物[8]（方案1，路径c）。特别是在γ-反应方面取得了显著进展，这些转化主要包括乙烯基Aldol[9]、Mannich[10]、烯丙基烷基化[11]以及Michael[12],[13],[14]反应等（方案1，路径b）。

由脱偶联丁烯醇酯与亲电试剂进行的γ-反应得到的α, β-不饱和丁烯醇酯可以作为Michael受体。如果中间体含有另一个亲核基团，通过进一步的分子内Michael加成可以生成融合环γ-丁内酯（方案1，路径d）。据我们所知，关于脱偶联丁烯醇酯的γ-串联Michael/Michael反应的研究仍在进行中，其中大多数情况下选择杂原子（O或N）作为亲核基团，通过oxa-[15]或aza-Michael[16]加成实现正式的级联环化。然而，关于脱偶联丁烯醇酯的直接γ-串联Michael/Michael反应的报道很少[17]。一个突出的例子是Alexakis团队在2016年开发的α-当归内酯与烯酮的有机催化Michael/Michael加成反应，通过逐步程序获得了融合环γ-丁内酯[18]。

另一方面，基于α′-取代的α, β-不饱和烯酮[1]在α′位的亲核性和β位的亲电性，我们设想可以通过在碱催化下，将α′-取代的α, β-不饱和烯酮[1]与脱偶联丁烯醇酯[2]进行直接的串联Michael/Michael反应来制备融合环γ-丁内酯[3]（方案2）。在这里，我们描述了在碱催化下脱偶联丁烯醇酯[2]与α′-取代的α, β-不饱和烯酮[1]的直接串联Michael/Michael反应，从而简便地制备了融合环γ-丁内酯衍生物[3]。

结果与讨论

在初步研究中，选择1-苯基-3-丁-2-酮[1a]和α-当归内酯[2a]作为模型底物，通过直接的串联Michael/Michael反应来合成融合环γ-丁内酯衍生物。在THF中于35°C搅拌24小时后，未观察到任何产物（表1，条目1）。接下来，在THF中于35°C测试了多种碱，但在常见碱的存在下也未观察到任何产物（表1，条目2–6）[19]。研究发现

结论

我们开发了一种高效的方法，利用Cs₂CO₃作为催化剂，通过脱偶联丁烯醇酯与α′-取代的α, β-不饱和烯酮的直接反应来合成融合环γ-丁内酯衍生物。获得了一系列融合环γ-丁内酯，产率中等至良好，并且具有优异的立体选择性（高达>19/1）。初步的机理研究表明，该反应可能通过Michael/Michael级联途径进行。需要进一步的研究

通用程序

¹H NMR、¹³C NMR和¹⁹F NMR谱是在Varian 400 MHz或Brucker-600光谱仪上记录的。化学位移以TMS为参考。HRMS是在配备ESI离子源的Bruker Micro TOF光谱仪上记录的。分析薄层色谱（TLC）是在硅胶60F-254板上进行的。闪蒸柱色谱是在硅胶（300–400目）上进行的。所有反应均在空气气氛下进行。化学试剂和溶剂均从

作者贡献声明

传阳：验证、资源准备、方法学研究、数据分析、数据整理。雷雅萍：可视化处理、验证、资源准备、方法学研究、数据分析、数据整理。戴青：研究工作、数据整理。杨红：研究工作、数据分析。周琳：撰写、审稿与编辑、项目管理、资金获取、数据整理、概念构思。

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CCDC 2468010（3 ab）包含了本文的补充晶体学数据。这些数据可以通过www.ccdc.cam.ac.uk/data_request/cif免费从剑桥晶体学数据中心获取。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。

致谢

我们感谢国家自然科学基金（编号：22001219）和西南民族大学的基本研究基金（编号：ZYN2025105）提供的财务支持。