综述：对甲苯磺酰甲基异氰酸酯（TosMIC）作为一种合成中间体：从传统的环化与磺酰化反应到新型化学反应

《Tetrahedron》：p-Toluenesulfonylmethyl isocyanide (TosMIC) as A Synthon: From Traditional Cyclization and Sulfonylation to Novel Reactions

p-甲苯磺酰甲基异氰酸酯（TosMIC）作为多功能合成中间体，广泛应用于环化反应（如吡咯、咪唑、噁唑等杂环构建）和磺酰化反应（如乙烯基/芳基磺酮合成）。近年研究还发现其在新反应中的潜力，包括磺酰化、氨基甲基化、氰基化及磺酰甲基化等，并通过详细机理阐释其多功能性。

　　

李一高|王传传|马志伟|陈晓佩|朱新菊|郝新奇

河南省畜牧经济学院理学院，中国河南省郑州市迎彩街2号，450044

摘要

p-甲苯磺酰甲基异氰酸酯（TosMIC）是一种多功能构建块，含有异氰基、磺酰基和酸性的α-碳。TosMIC试剂在多种反应中的用途已得到广泛研究。本综述全面探讨了其合成应用，包括通过环加成反应制备吡咯、咪唑、 oxazoles等杂环化合物的传统方法，以及用于乙烯基/芳基砜的磺酰化转化。此外，还重点介绍了TosMIC在新型反应中的作用，如磺酰化、N-酰胺甲基化、氰化、磺酰甲基化，以及近年来作为CO替代物的应用。通过详细阐述TosMIC多样反应性的机制基础，本文强调了其独特的多功能性，为有机合成中利用该试剂提供了统一的信息来源

引言

异氰酸酯是有机合成、药物化学和材料科学中具有重要价值的构建块[1]、[2]、[3]。特别是p-甲苯磺酰甲基异氰酸酯（TosMIC）因其独特的结构特征和反应性而备受关注。该分子结合了三个不同的官能团：异氰基、磺酰基以及位于它们之间的酸性α-碳（图1）。其反应性来源于异氰基的加成反应、α-碳的酸性，以及磺酰基既作为良好的离去基团又增强了α-碳的酸性。此外，在α位置进行单取代或双取代可生成多种不同功能的分子[4]、[5]。这种试剂由荷兰教授van Leusen于1972年首次引入[6]、[7]，为纪念他的贡献，该试剂被称为van Leusen试剂。此后，TosMIC的化学性质得到了充分研究。

由于TosMIC中含有异氰基和α-酸性碳原子，它具有1,3-偶极性，能够与多种偶极试剂发生环加成反应（图2，方程a）。通常，这些反应利用α-碳负离子对相应亲电试剂的亲核加成，生成吡咯、咪唑、oxazoles、噻唑、各种六元环和融合杂环化合物[8]。在其他情况下，利用其易于离去的功能，TosMIC可作为磺酰化试剂，专门引入p-甲苯磺酰基，用于合成多种砜衍生物，如乙烯基砜和芳基砜（图2，方程b）[9]。其简单的合成方法、对官能团的耐受性以及在多种反应类型中的广泛应用，使TosMIC成为一种关键的多功能合成子，在化学和生物合成中发挥着重要作用[10]、[11]。

尽管对TosMIC的化学性质进行了深入研究，合成化学家们仍在探索涉及该试剂的新反应。过去十年中，已有报道表明TosMIC能够实现多种功能化反应，如磺酰化、甲苯磺酰化、N-酰胺甲基化、氰化等（图2，方程c）。鉴于TosMIC的广泛合成用途，至今已有多篇综述对其进行了介绍[12]、[13]、[14]，这些综述主要涵盖了截至2019年的经典环加成反应。本文在前期工作的基础上，更新了基于TosMIC的环加成和磺酰化方面的最新进展，并重点介绍了几种由TosMIC介导的新功能化反应，图2，方程c中提供了代表性示例。

部分内容

环化

在构建杂环化合物时，TosMIC通常表现为1,3-偶极体，并与含有杂原子的不饱和官能团（如烯烃、炔烃、亚胺等）发生环加成反应。在某些情况下，它还可以作为C1、N1或C1N1构建块参与环加成反应，体现了TosMIC在杂环化合物合成中的卓越多功能性。

磺酰化

TosMIC中的磺酰基具有优异的离去能力，使其成为有机合成中一种多功能磺酰化试剂。Bi等人于2014年利用这一性质，报道了银催化的丙炔醇与TosMIC的杂芳香化反应。该反应可实现磺酰取代的苯并杂环化合物的模块化合成，包括苯并呋喃、吲哚和苯并噻吩（图34）[53]。关键在于，TosMIC不仅提供了Ts基团

新型反应

除了在环化和磺酰化中的作用外，近年来研究人员进一步开发了TosMIC的多功能性。

2016年，Prapurna等人提出了一种无金属参与的醇类磺酰化方法，该方法采用Mitsunobu型反应。TosMIC通过其α-酸性亚甲基的脱质子化生成碳负离子（1'），进攻烷氧基膦中间体Ⅰ，同时起到

结论

TosMIC因其独特的三官能团结构和适应性反应性，在有机合成中仍然是一种重要的试剂。它在通过环加成反应构建吡咯、咪唑、oxazoles、噻唑等杂环化合物，以及通过磺酰化反应合成乙烯基砜和芳基砜等砜衍生物方面的作用不断得到发展。最近的研究还发现了TosMIC介导的其他新型转化

CRediT作者贡献声明

王传传：概念构思。马志伟：实验研究。李一高：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、可视化。郝新奇：指导。陈晓佩：软件操作。朱新菊：撰写——审稿与编辑

利益冲突声明

作者声明没有需要披露的利益冲突。

数据可用性

本文研究未使用任何数据。

利益冲突声明

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致谢

我们感谢河南省重点科学技术项目（项目编号252102320250、252102110213、242102320263、252102110013）以及河南省畜牧经济学院的财政支持（项目编号2024HNUAHEDF029）。