1-丁二烯基吡啶鎓盐的Diels-Alder反应：一种合成基于金刚烷的碳环化合物的新方法

《Tetrahedron》：Diels-Alder reaction of 1-butadienyl pyridinium salts. A new approach to adamantane-based carbocyclic compounds

本研究系统考察了Adamantane系列吡啶盐作为亲双烯体在Diels-Alder反应中的新型反应路径。通过DFT计算（B3LYP/6-311G++(2d,2p)基组，乙醇溶剂模型）证实反应体系存在链式扩展机制，无法在环加成阶段终止，导致产物中额外双键形成及芳香化结构。特别发现碱性条件下与1,4-萘醌反应可原位生成二甲基硫化物和吡啶基烯烃盐，拓展了Diels-Alder反应的调控维度。该研究为含Adamantane骨架生物活性分子的绿色合成提供了新策略。

　　

阿纳斯塔西娅·N·博格达诺娃|瓦迪姆·A·希里亚耶夫|马拉特·R·拜穆拉托夫|尤里·N·克利莫奇金

俄罗斯萨马拉国立技术大学有机化学系，莫洛多格瓦尔杰伊斯卡亚街244号，443100，萨马拉

摘要

研究了含有金刚烷的吡啶二烯盐的Diels-Alder反应。研究发现该反应以一种意想不到的方式发生。良好的离去基团（吡啶基团）的存在促进了反应产物中额外双键的形成，并可能导致结构的芳香化。在碱性介质中，与1,4-萘醌反应时，证明了二甲基硫化物和基于吡啶的二烯盐的原位生成。上述环加成反应的机理是通过DFT理论（使用B3LYP泛函和6-311G++(2d,2p)基组）并在IEFPCM溶剂化模型中进行研究的。根据计算结果，可以假设该反应不能在Diels-Alder阶段停止，因为这一阶段的能量障碍是所有后续阶段中最高的。在研究二烯结构吡啶盐与四氰乙烯的相互作用时，发现了一种以前未描述的重排现象。

引言

Diels-Alder环加成是一种强大的有机反应，广泛用于有机化学中，用于生成含有四个立体中心的六元环。该反应能够形成碳-碳、碳-杂原子以及杂原子-杂原子键，使其成为合成简单和复杂分子的多功能工具[1]。通常，这类转化会形成一个双键；对于烯烃和炔烃来说，则会形成两个双键。

二烯或二烯ophile结构中存在离去基团时，可以在反应产物中生成更多的双键。水、二甲胺或硫是这类离去基团的简单例子[2]。在杂环化学中，吡啶、硫化物和膦等良好的离去基团也被广泛使用[3]。因此，在Diels-Alder反应条件下，含有N、S、P的离去基团的消除可能会形成额外的双键或使产物芳香化。

目前，使用烯丙基或乙烯基盐作为二烯ophile的例子很少[4]。关于二烯盐在[4 + 2]-环加成反应中的应用数据也非常有限[5]（图1）。在上述所有例子中，都没有观察到原位取代基的消除。此外，取代基的去除仅在额外试剂（特别是HCl）的存在下才发生。

此外，将金刚烷片段引入分子中仍然是一个重要的任务，因为含有该片段的化合物通常具有生物活性[6]。例如，阿达帕林被用于治疗痤疮[7]；奥帕加尼布（ABC294640）是一种专有的研究用小分子药物，是一种选择性的鞘氨醇激酶-2（SPHK2）抑制剂，具有抗炎、抗病毒和抗癌活性[8]。虽然有多种合成这类化合物的方法[9]，但没有一种方法使用盐类。由于需要合成含有金刚烷结构单元且具有潜在生物活性的碳环化合物，Diels-Alder反应可以作为一种强大的工具来实现这一目标。

值得注意的是，庞大的金刚烷基团赋予分子更大的稳定性，并起到“构象”锚的作用。庞大的片段通常会导致母体二烯主要呈现< />构象。此外，金刚烷还可能影响最终产物的立体化学性质。

文献综述显示，2-(1-金刚烷基)-1,3-丁二烯可以与活性二烯ophile发生Diels-Alder反应[10]。这一事实进一步激励我们详细研究金刚烷系列二烯盐的环加成反应。二烯或二烯ophile结构中存在离去基团时，可以在反应产物中生成更多的双键。我们还需要确定该方法的适用范围（图2）。

结果与讨论

之前合成的基于吡啶和三苯膦的金刚烷系列二烯盐1, 2，以及原位生成的磺onium盐3被选为研究对象（图2）。我们之前已经证明起始二烯处于< />构象[11]，因此将其用于环加成反应。

首先研究了初始缺电子的二烯盐与富电子的二烯ophile（3,4-二氢-2H-吡喃和乙基乙烯醚）的反应：

结论

我们开发并研究了一种基于Diels-Alder反应的碳环化合物功能化新方法，并确定了其适用范围。获得了以前未知的金刚烷系列化合物。研究发现，接受电子的二烯盐仅与接受电子的二烯ophile反应，并伴随离去基团的消除。上述环加成反应的机理是通过DFT理论进行研究的

材料与方法

红外光谱是在配备Specac Quest ATR附件的Shimadzu IR Affinity-1S光谱仪上获得的。¹H和¹³C核磁共振光谱（分别位于400和100 MHz）是在JEOL JNM ECX-400光谱仪上使用DMSO-d₆（¹H核磁共振的残余溶剂信号为2.50 ppm，¹³C核磁共振的残余溶剂信号为39.5 ppm）和CDCl₃（¹H核磁共振的残余溶剂信号为7.26 ppm，¹³C核磁共振的残余溶剂信号为77.2 ppm）条件下记录的。元素分析是在...

CRediT作者贡献声明

阿纳斯塔西娅·N·博格达诺娃：撰写——审阅与编辑、原始草稿撰写、可视化、数据分析。瓦迪姆·A·希里亚耶夫：撰写——审阅与编辑、可视化、数据分析。马拉特·R·拜穆拉托夫：撰写——审阅与编辑、可视化、数据分析。尤里·N·克利莫奇金：验证、监督、项目管理、资金获取、数据分析、概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。

致谢

本研究的资金由俄罗斯科学基金会提供（资助编号：23-23-00661）。结构研究是作为萨马拉国立技术大学的州级任务（项目编号：FSSE-2023-0003）的一部分进行的。本研究使用了位于莫斯科N.D.泽林斯基有机化学研究所（RAS）结构研究部门的共享研究设施中的设备。

本研究的数据可在已发表的文章及其补充信息中找到。