《Tetrahedron》：Synthesis of dithiocarbamate-succinimide hybrids by room temperature multicomponent reactions in aqueous media
编辑推荐：
水介质中金属和催化剂-free的硫代碳酰胺-琥珀酰亚胺杂交物高效合成
Sharmin Afroz|Nurabul Mondal|Lokman H. Choudhury
印度理工学院帕特纳分校化学系，帕特纳-801106，印度
摘要
本文报道了一种高效、一锅法、无金属和无添加剂的多元组分反应，该反应在水中将胺、二硫化碳和马来酰亚胺结合，用于合成琥珀酰亚胺连接的二硫代氨基甲酸酯。该方法在室温下进行，产率从非常好到优秀不等。实验表明，脂肪族和芳香族胺都适用于此方法。该方法的显著特点包括无需金属和催化剂、操作简便、反应时间短、在室温下进行、使用水作为绿色溶剂、纯化容易以及底物范围广泛。
引言
利用环境友好的反应介质，从易获得的起始材料设计并开发具有药用价值的官能化分子，同时遵循“一锅法”、“原子经济性”和“步骤经济性”的原则，仍然是当代研究的重要领域[1]。多元组分反应（MCRs）是单步合成复杂分子的有效工具。通过同时形成多个键，MCRs简化了合成过程，减少了步骤数量和废物产生[2]。在MCRs中使用水作为溶剂，可以替代有害的有机溶剂，提高效率并进一步减少废物[3]。此外，水的独特性质能够提高反应速率和选择性，使其成为绿色化学应用的理想选择。
二硫代氨基甲酸酯是一类多功能的有机硫化合物，在农业、医药和环境修复领域有广泛的应用[4]。它们具有强烈的金属螯合能力和形成稳定复合物的能力[5]。例如，代森锰锌和代森锌等杀菌剂含有二硫代氨基甲酸酯结构[6]。二硫代氨基甲酸酯衍生物（如双硫仑）显示出良好的抗癌和抗菌性能[7]。图1展示了一些代表性的生物活性二硫代氨基甲酸酯。
二硫代氨基甲酸酯在环境化学中也具有重要意义，特别是在通过形成稳定的不溶性金属复合物来去除重金属方面[8]。鉴于其广泛应用，开发新的二硫代氨基甲酸酯合成方法引起了极大的兴趣[4b-c, 9]。例如，Murarka及其同事报道了在二氯甲烷反应介质中，通过一锅法三组分反应（二芳基碘onium triflate、二硫化碳和环状或非环状脂肪族胺）合成芳基二硫代氨基甲酸酯（方案1，方程式a）[10]。Jeyakumar及其团队开发了一种在无催化剂和无添加剂条件下，使用DCM作为溶剂，从对醌甲醚、胺和二硫化碳合成S-苄基二硫代氨基甲酸酯的方法（方案1，方程式b）[11]。最近，有报道指出，在无金属、无催化剂和无溶剂的情况下，通过Markovnikov水解未活化的烯烃制备二硫代氨基甲酸酯（方案1，方程式c）[12]。该反应适用于末端、内部、环状和非环状未活化的烯烃，生成烷基二硫代氨基甲酸酯。反应在90-120°C下加热18小时进行。随后，Fernandes等人开发了一种在无溶剂条件下，使用1-芳基-1,3-丁二烯、CS?和胺的三组分反应，生成具有显著Markovnikov选择性的烯丙基二硫代氨基甲酸酯（方案1，方程式d）[13]。同样，Yang等人报道了一种使用胺、CS?和磺onium盐的三组分反应，以方便且有效的方式合成各种S-烷基二硫代氨基甲酸酯（方案1，方程式e）[14]。
与二硫代氨基甲酸酯类似，琥珀酰亚胺在药物化学中也是一种重要的骨架结构，广泛存在于多种生物活性分子和功能材料中。抗癫痫药物ethosuximide、methsuximide和phensuximide，以及用于治疗天花的抗病毒药物tecovirimat都含有琥珀酰亚胺结构[15]。基于琥珀酰亚胺的化合物还表现出抗阿尔茨海默病、抗菌、抗惊厥、抗肿瘤、抗炎和抗氧化等性质[15, 16]。鉴于琥珀酰亚胺衍生物的广泛应用，开发新的合成方法一直是有机化学和药物化学的重要研究方向。马来酰亚胺是合成琥珀酰亚胺衍生物的常用前体。方案2展示了几种通过马来酰亚胺与不同亲核试剂的 conjugate 加成反应合成琥珀酰亚胺衍生物的方法。Scheidt及其同事报道了在锂离子和三乙胺存在下，使用协同催化作用进行马来酰亚胺与多种胺的aza Michael 加成反应（方案2，方程式a）[17]。同样，马来酰亚胺与芳香胺在深共晶溶剂存在下通过aza-Michael 反应也制备了琥珀酰亚胺衍生物（方案2，方程式b）[18]。Wu等人报道了一种在水介质中，通过电化学方法将N-取代的马来酰亚胺与不同巯基进行thio-Michael 加成的方法（方案2，方程式c）[19]。Ruan等人使用磺酰肼作为硫试剂和叔丁基过氧化氢作为氧化剂，在丙腈或丙腈与水的混合物作为反应介质的情况下，合成单磺酰或双磺酰连接的琥珀酰亚胺（方案2，方程式d）[20]。
由于成本低、无毒、不易燃且环境友好，水已成为一种有价值的绿色溶剂[21]。其独特的物理化学性质在有机转化中具有明显优势。特别是，“在水上”进行的反应为在水介质中进行合成化学提供了简单高效的方法，架起了生物学过程和化学过程之间的桥梁[22]。
据我们所知，文献中尚未有关于在室温下合成二硫代氨基甲酸酯-琥珀酰亚胺杂化的报道。鉴于对绿色化学的日益重视以及对可持续合成策略的需求[23]，我们开发了一种环境友好的方法，利用易获得的起始材料在水介质中高效合成二硫代氨基甲酸酯-琥珀酰亚胺杂化物，具体过程如方案3所示。
结果与讨论
对于二硫代氨基甲酸酯-琥珀酰亚胺杂化物4a的三组分合成，选择了N-苯基马来酰亚胺（1a）、二硫化碳（2a）和哌啶（3a）作为模型底物。在最初的尝试中，1a、2和3a以1:1.5:1的摩尔比在室温下进行三组分反应，1小时内获得了74%的产率（表1，条目1）。随后，在1,4-二氧烷中进行反应，产率提高到了79%
结论
我们开发了一种高效的无催化剂三组分反应方法，该方法在水中将马来酰亚胺、二硫化碳和胺结合，生成二硫代氨基甲酸酯-琥珀酰亚胺杂化物。该方法的主要优点是不需要金属、使用更环保的溶剂、室温反应、反应时间短、产率良好至优秀，以及底物范围广泛。此外，该工艺适用于克级实验且易于纯化。总体而言，这种方法非常符合现代合成化学的要求。
一般信息
所有起始材料均从商业渠道购买，如TCI、Sigma、Aldrich和Alfa Aesar，无需进一步纯化即可使用。有机提取物通过无水硫酸钠干燥。溶剂通过旋转蒸发器在减压条件下去除。NMR光谱使用Bruker 400 MHz和Jeol 500 MHz光谱仪在CDCl?或DMSO-d?中记录。反应进程通过TLC监测。熔点使用SRS EZ-Melt仪器记录。
作者贡献声明
Sharmin Afroz：撰写——初稿、方法学、实验研究、数据分析。Nurabul Mondal：撰写——初稿、软件使用、方法学、数据整理。Md.Lokman H Choudhury：撰写——审稿与编辑、监督、概念构思
利益冲突声明
? 作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的财务利益或个人关系。
致谢
作者感谢ANRF和DST（印度政府）对本研究的财政支持（批准号CRG/2021/003716）。S. A. 感谢IIT Patna的支持，N. M. 感谢印度政府的PMRF奖学金。作者还感谢IIT Patna提供的基础研究设施。作者也感谢SAIF IIT Patna提供的分析设施。
