铜暴露通过ATF4非依赖TFEB途径激活肝细胞自噬与血管生成的新机制及其治疗意义

本研究揭示铜(Cu)暴露通过激活应激响应因子ATF4（非经典转录因子TFEB途径）诱导肝细胞自噬与血管生成的关键机制，为铜相关肝毒性及肝癌治疗提供了新的靶点（如ATF4/VEGF信号轴），对环境污染致疾病机制研究和肿瘤治疗策略开发具有重要价值。

　　

Highlight

铜离子以剂量和时间依赖性方式诱导肝细胞自噬（独立于饥饿应激），并通过激活应激响应蛋白ATF4（而非经典转录因子TFEB）驱动自噬-溶酶体相关基因及促血管生成因子（如VEGF）的转录上调。这表明ATF4驱动的自噬与VEGF信号可能协同调控肝脏微环境中的旁分泌通讯，促进血管生成进程。

Discussion

本研究揭示了铜暴露诱导肝毒性和肿瘤进展的新分子机制，重点关注自噬和血管生成的作用。尽管既往研究已探讨铜的细胞毒性效应（Chen等，2019；O'Hern和Djoko，2022），本发现强调了其通过非经典自噬通路影响细胞进程，并对癌症治疗和公共健康干预具有潜在意义。

Conclusions

本研究探讨铜（Cu）暴露对肝细胞的分子效应，揭示了铜诱导肝毒性的新机制：铜以独立于营养剥夺的方式触发剂量和时间依赖性自噬，并通过应激响应转录因子ATF4（绕过经典调控因子TFEB）激活自噬-溶酶体相关基因和促血管生成因子（如VEGF）的转录。这一ATF4介导的转录程序整合了肝细胞自噬与血管生成，为靶向铜诱导的肿瘤血管生成提供了潜在治疗策略。