综述：分子印迹聚合物用于生物标志物检测：设计、建模与传感策略的进展

本综述系统评述了分子印迹聚合物（MIPs）作为仿生识别元件在生物标志物检测领域的最新进展。重点涵盖了先进印迹策略（如固相合成、电纺纳米纤维、3D印迹）、多尺度计算建模（含机器学习与量子力学/分子动力学模拟）以及创新传感平台（包括自供能、可穿戴及多重检测器件），为高灵敏度、高选择性检测疾病相关标志物提供了前沿技术路径与理论支撑。

　　

分子印迹聚合物（Molecularly Imprinted Polymers, MIPs）作为一种具有预定选择性的"塑料抗体"，通过模板引导聚合形成与目标分子空间互补的识别空腔，在生物标志物检测领域展现出显著优势。与传统生物识别元件相比，MIPs具有稳定性高、成本低廉、可定制性强等特点，尤其适用于复杂基质中低丰度生物标志物的检测。

印迹方法的创新进展

传统印迹方法如本体聚合、乳液聚合和沉淀聚合虽广泛应用，但仍面临结合位点异质性、模板泄露及传质效率低等挑战。近年来涌现的先进策略包括：

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  固相印迹技术：通过将模板固定于固相载体（如硅胶颗粒、磁性纳米粒子），聚合后经温度控制洗脱获得高亲和性纳米MIPs（nanoMIPs），有效避免模板残留并提高批次一致性；
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  3D打印印迹：采用光引导聚合技术制备具有宏观几何结构的MIPs，例如通过液晶显示技术印迹17β-雌二醇，结合容量较传统方法提升近一倍；
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  快照印迹（Snapshot Imprinting）：在保持生物大分子天然构象条件下同步印迹多个表面可及表位，结合酶解-质谱联用技术鉴定关键结合域，为蛋白标志物检测提供新思路；
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  硼酸亲和印迹：利用硼酸与顺式二醇的可逆共价结合，特异性靶向糖蛋白及核苷类标志物，并通过表面增强拉曼散射（SERS）纳米标签实现信号放大；
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  杂交MIPs系统：将MIPs与适配体、抗体或肽核酸（PNA）整合，兼具生物元件高亲和性与聚合物稳定性，显著提升检测灵敏度与特异性。

计算建模驱动理性设计

机器学习与多尺度计算模拟正重塑MIPs的理性设计范式：

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  量子力学（QM）计算：通过密度泛函理论（DFT）分析单体-模板相互作用能，结合非共价作用（NCI）可视化技术优化单体选择；
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  分子动力学（MD）模拟：揭示模板-单体-交联剂在溶液相中的动态结合过程，指导交联剂比例优化（如皮质醇印迹中乙烯二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA）比例调控）；
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  多单体同步对接（MMSD）策略：筛选协同作用的单体组合，增强对多肽及蛋白表位的识别能力；
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  机器学习辅助优化：采用随机森林（RF）、梯度提升（GB）等算法预测印迹因子（IF）、结合亲和力等关键参数，减少实验试错成本。

生物传感平台创新

多重检测系统

通过空间分隔（微电极阵列）、信号标签区分（量子点荧光编码）或刺激响应机制（pH/温度调控），实现多标志物同步检测。例如：

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  基于纸基电极同时检测香草扁桃酸（VMA）与5-羟基吲哚-3-乙酸（5-HIAA）；
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  双刺激响应纳米孔传感器通过pH与温度切换顺序检测甲胎蛋白（AFP）与前列腺特异性抗原（PSA）。

自供能传感器

将MIPs与生物燃料电池（BFCs）、染料敏化太阳能电池（DSSCs）或摩擦纳米发电机（TENGs）耦合，实现无源检测：

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  硼酸功能化碳纳米管-胆红素氧化酶阴极用于糖蛋白检测；
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  聚（3,4-乙烯二氧噻吩）（PEDOT）基电致变色器件可视化输出肌氨酸浓度。

可穿戴与植入式设备

基于柔性基底（PDMS、纺织品）集成MIPs层，用于汗液、组织液等体液标志物监测：

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  激光刻蚀微毛细管通道的有机电化学晶体管检测皮质醇；
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  碳纳米管纤维植入式传感器通过电化学再生实现高香草酸（HVA）连续监测。

挑战与展望

尽管MIPs在灵敏度、稳定性及成本方面优势突出，但其临床转化仍面临模板泄漏、批次间差异、生物相容性及复杂基质干扰等挑战。未来需聚焦于：

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  开发标准化评价体系与质量控制流程；
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  深化跨尺度计算模型与实验验证的闭环优化；
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  推动植入式MIPs器件在真实生物环境中的性能验证；
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  拓展对核酸、外泌体等新兴标志物的检测能力。

通过多学科交叉创新，MIPs技术有望成为下一代诊断工具的核心组成部分，推动个性化医疗与实时健康监测的发展。