肾移植后新生供体特异性抗体（DSA）持续存在与移植预后的相关性研究及其临床意义

本研究针对肾移植后新生供体特异性抗体（DSA）持续存在与移植预后的关系展开深入分析。研究人员通过对OuTSMART试验中132例DSA阳性患者的回顾性研究，发现DSA持续阳性组（DSA+/+）的平均荧光强度（MFI）显著更高，且抗体介导的排斥反应（ABMR）和移植肾失功（GF）发生率明显高于DSA转阴组（DSA+/?）。多因素分析显示，DSA持续存在和同时具有HLA I类和II类抗体是ABMR的独立危险因素。该研究为临床识别高风险患者和制定个体化治疗策略提供了重要依据，对改善肾移植长期预后具有重要指导意义。

　　

在全球范围内，器官移植已成为终末期器官衰竭患者的重要治疗手段，而肾移植更是其中开展最广泛、技术最成熟的领域之一。然而，移植后的长期存活仍面临巨大挑战。在英国，每年约有3%的肾移植失败，导致约1200名患者不得不重新回到透析治疗，这不仅严重影响患者的生活质量，降低生存率，还为国家医疗服务体系带来沉重的经济负担。因此，延长首次肾移植的存活时间已成为临床工作的优先事项。

慢性抗体介导的排斥反应（Chronic Antibody Mediated Rejection, CAMR）是由于新生供体特异性HLA抗体（de novo Donor Specific Antibodies, DSA）所导致，是晚期肾移植失败的最重要原因。然而，目前针对这一问题的特异性治疗方法尚未建立，临床应对策略仍然有限。

OuTSMART试验是一项开创性的开放标签随机临床试验，该研究使用HLA抗体作为生物标志物，探讨通过联合筛查和治疗方案是否能预防因慢性排斥导致的移植失败。该试验纳入了来自英国13个肾脏移植中心的2037例患者，随机分配到非盲组或双盲组，并进行至少32个月的随访。研究结果显示，尽管在非盲组中免疫抑制水平和剂量在优化后明显更高，且经活检证实的临床排斥反应水平显著降低，但优化口服免疫抑制治疗对预防DSA患者移植失败并无明显益处。

值得注意的是，患有DSA的患者移植失败发生率为15-20%，而无DSA或仅有非DSA HLA抗体的患者仅为7%，这表明DSA的存在与不良预后密切相关。然而，DSA阳性患者之间存在显著的异质性，表现在移植功能障碍的发展、抗体介导的排斥反应（Antibody Mediated Rejection, ABMR）的发生以及移植失败的时间等方面都存在差异。这种异质性使得临床医生难以准确识别高风险患者并制定有效的干预策略。

为了解决这一问题，研究人员开展了这项事后分析（post-hoc analysis）研究，旨在探讨试验开始时已存在DSA的参与者中，与排斥反应和移植失败相关的因素。研究假设认为，持续存在的新生DSA与较差的移植结局相关。

本研究主要采用了以下关键技术方法：研究人员利用OuTSMART试验中132例基线DSA阳性患者的临床资料和血清样本，通过LABScreen单抗原微珠检测技术分析HLA I类和II类抗体特异性，使用Luminex LX200分析仪读取结果，HLA Fusion软件分析数据。DSA阳性定义为平均荧光强度（MFI）≥2000。通过定期收集血清样本（2016年前每4-8个月一次，2018年后所有参与者末次随访时均进行HLA抗体检测），比较了DSA持续阳性（DSA+/+）与DSA转阴（DSA+/?）两组患者的基线特征和临床结局。统计分析采用卡方检验、Fisher精确检验、Student t检验、单因素生存分析和多因素Cox回归模型等方法。

患者选择与分组

研究共纳入115例具有至少两次样本的DSA阳性患者，其中39例（35.4%）在入组后样本中仍保持DSA阳性（DSA+/+组），而76例患者的DSA变为不可检测（DSA+/?组）。另有17例参与者（DSA+/未知组）因无可用样本而未纳入分析。

基线特征

两组患者在性别、种族、免疫抑制方案和他克莫司水平等方面匹配良好。DSA+/+组更可能具有HLA II类DSA（74.4% vs 53.9%，P=0.02），且基线MFI显著更高（平均11568 vs 6518，中位数9531 vs 4370，P<0.01）。两组在移植时DSA阳性比例（10.5% vs 12.8%）、HLA供受者错配方面无显著差异。

供体特异性抗体组别特征

DSA+/?组的入组后DSA分析均在基线样本后32个月进行。DSA+/+组中，16例患者的入组后DSA MFI可用，平均值为19208（范围5158-46226），显示平均增加了6175，且以II类DSA为主。

抗体介导的排斥反应

仅针对血肌酐升高或蛋白尿等临床指征进行活检。115例参与者中，25例（21.7%）至少进行了一次活检，其中8例显示ABMR（6例DSA+/+，2例DSA+/?）。DSA+/+组的ABMR发生率显著更高（15.4% vs 2.6%，P=0.02）。

死亡审查的移植失败

DSA+/+组在研究结束时的移植失败率更高（20.5% vs 6.6%，P=0.03）。两组在研究结束时的估计肾小球滤过率（eGFR）或尿蛋白肌酐比值（UPCR）方面无差异。

敏感性分析

排除DSA+/+组中无32个月HLA样本的15例患者后，DSA持续性仍显示增加ABMR和GF风险的趋势（HR 8.0，P=0.06和HR 3.1，P=0.08），但无统计学意义。排除移植时即存在DSA的13例患者后，ABMR和GF仍与DSA持续性显著相关（HR 12.7，P=0.02和HR 5.3，P=0.02）。

研究结论表明，肾移植后持续存在的新生DSA与较高的MFI和增加的ABMR及GF风险相关。多因素Cox回归分析显示，持续性DSA和同时具有HLA I类和II类抗体与ABMR风险增加相关（HR 6.05，CI 1.2-30.0，P=0.03和HR 14.7，CI 1.33-162，P=0.03）。此外，持续性DSA与较高的GF率相关（HR 3.4，1.1-10.4，P=0.03）。

讨论部分强调，尽管OuTSMART研究中在生物标志物引导组优化了免疫抑制治疗，但两组之间的结局无差异，这表明针对所有新生DSA患者进行治疗并无益处。这项事后分析证实了DSA longevity（持续时间）的异质性与基线口服免疫抑制或随机分组无关。研究发现持续性DSA更可能是HLA II类抗体且具有较高的基线MFI，这部分解释了先前关于II类DSA更为普遍的发现。

该研究的重要意义在于：首先，它明确了持续性DSA作为移植预后不良的重要生物标志物，为临床识别高风险患者提供了依据；其次，研究结果表明不是所有DSA阳性患者都需要强化治疗，而应该针对那些DSA持续存在的患者制定个体化治疗策略；最后，该研究为未来开发针对持续性DSA的特异性治疗方法奠定了基础，可能包括更有效的免疫抑制方案、B细胞靶向治疗或血浆置换等干预措施。

研究人员建议临床医生应在移植后监测HLA抗体，并区分持续性和 transient（短暂性）DSA。如果检测到持续性新生DSA，本研究数据为针对这组患者采取靶向干预措施以改善移植结局提供了理论依据。这一发现对于提高肾移植长期存活率、改善患者生活质量以及减轻医疗系统负担都具有重要的临床意义和实践价值。