肝移植受者中高扭矩泰诺病毒载量与全因死亡风险增加相关：一项多中心队列研究

本研究针对肝移植受者术后癌症风险高、缺乏功能性免疫标志物的临床难题，通过斯堪的纳维亚多中心队列研究，发现移植后一年检测的高扭矩泰诺病毒(TTV)载量与全因死亡率显著相关(aHR=5.31)，5年生存率在高TTV组为81%而低TTV组达100%。虽然TTV与新生癌症无显著关联，但证实了其作为免疫功能标志物在风险分层中的潜在价值，为个体化免疫抑制治疗提供了新思路。

　　

肝移植手术虽然拯救了无数终末期肝病患者的生命，却带来了新的挑战——移植受者的癌症发病风险是普通人群的两倍以上，其中新生癌症(De novo cancer)已成为移植术后死亡的主要原因。这种风险上升的关键因素在于防止器官排斥的免疫抑制药物，然而当前通过监测血药谷浓度来调整用药的方案存在明显局限：它并不能准确反映患者实际的免疫功能状态。临床迫切需要能够真实反映功能性免疫状态的生物标志物来指导治疗。

正是在这样的背景下，扭矩泰诺病毒(Torque Teno virus, TTV)进入了研究人员的视野。这种无致病性的单链DNA病毒在人类病毒组中广泛存在，其病毒载量在个体内保持稳定，且已有研究表明高低不同的TTV载量分别与感染风险增加和排斥反应风险相关。这些特性使其成为潜在的功能性免疫标志物，但TTV载量与肝移植长期结局（如死亡和新生癌症）的关联尚不明确。

为此，由Delal Akdag、Andreas A. Rostved等来自丹麦、瑞典、芬兰多家移植中心的研究人员联合开展了一项大规模的斯堪的纳维亚多中心队列研究，研究成果发表在《Transplant Immunology》上。研究团队利用前瞻性建立的生物样本库和数据登记系统，纳入625例成年肝移植受者，在其移植后一年采集血浆样本，采用PCR技术定量检测TTV DNA载量。研究通过Cox回归模型等统计方法，重点分析了TTV载量与四项结局的关联：全因死亡率、任何新生癌症、排除非黑色素瘤皮肤癌(non-melanoma skin cancer, NMSC)后的新生癌症以及NMSC本身。

研究的关键技术方法包括：采用北欧多中心协作网络(Scandiatransplant)建立的肝移植受者队列和生物样本库；使用PCR技术(R-GENE kit, bioMerieux)定量检测血浆TTV DNA载量；应用Cox比例风险模型和Andersen-Gill模型分析复发事件；通过竞争风险分析和Kaplan-Meier生存曲线评估累积发病率和生存差异。

3.1. 受者特征

研究队列的中位随访时间为3.9年，期间83例(13%)受者发生105例新生癌症事件，其中排除NMSC后的新生癌症39例，NMSC 66例。47例(8%)受者死亡，癌症是最常见死因(30%)。高、低TTV组载量分界点为>6.71 log₁₀ copies/mL和<3.59 log₁₀ copies/mL。

3.2. 全因死亡风险因素

高TTV载量与全因死亡风险增加显著相关，在调整多种混杂因素后的模型3中风险比(aHR)达5.31。5年生存率在高TTV组为81%，低TTV组为100%(p=0.004)。年龄和肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)作为移植病因也是死亡风险因素。

3.3. 新生癌症风险因素

3.3.1. 任何新生癌症

TTV载量与任何新生癌症风险无显著关联，年龄是唯一显著风险因素(aHR=1.56每十年)。

3.3.2. 排除NMSC后的新生癌症

TTV载量仍无显著关联，但肝硬化、HCC和自身免疫性肝病作为移植病因与风险增加相关。

3.3.3. 新生NMSC

TTV与NMSC风险无显著关联，仅年龄>65岁在部分模型中显示关联。

3.4. 新生癌症发病率

整个队列任何新生癌症的5年累积发病率为17.2%，排除NMSC后为6.5%，NMSC为11.8%。高、低TTV组间无显著差异。

研究结论表明，肝移植后一年测量的高TTV载量与全因死亡率增加显著相关，但与各种类型的新生癌症风险无显著关联。这一发现具有重要意义，因为它首次在大型多中心队列中证实了TTV作为免疫功能标志物在预测肝移植长期生存结局方面的价值。尽管单时间点测量的限制和存活者偏倚需要谨慎解读，但TTV载量有潜力成为风险分层工具，帮助识别高死亡风险的肝移植受者，从而指导个体化的术后监测和免疫抑制治疗调整。未来需要进一步验证TTV的临界值并探索其动态监测的临床效用，最终实现改善肝移植受者长期预后的目标。