低压缺氧诱导肾损伤中铁死亡与焦亡的新型表观遗传生物标志物研究

本研究发现低压缺氧（HBH）通过协同激活铁死亡（ferroptosis）和焦亡（pyroptosis）通路导致肾损伤，首次揭示线粒体DNA（mtDNA）中mt-cox3 pos2位点高甲基化可作为新型生物标志物，为高原相关肾病的机制研究和临床诊断提供了新视角。

　　

Highlight

低压缺氧（HBH）通过铁死亡与焦亡的协同作用驱动肾损伤，细胞游离mtDNA中mt-cox3 pos2高甲基化成为新型生物标志物。

Background

快速低压缺氧暴露会损伤肾脏等氧敏感器官。铁死亡和焦亡作为氧依赖性细胞死亡机制在此背景下研究不足，线粒体DNA（mtDNA）甲基化的作用也尚不明确。

Methods

我们建立大鼠低压缺氧模型（6000米/7000米，6小时/72小时）。分析肾脏铁死亡（普鲁士蓝染色、LPO/MDA/GSH测定、ACSL4/GPX4表达）和焦亡（Caspase-1/GSDMD活化）。通过焦磷酸测序评估肾线粒体DNA、胞质DNA和血清细胞游离DNA（cf mtDNA）中mt-cox1/2/3甲基化水平。采用PCA识别生物标志物。

Results

低压缺氧诱导肾脏铁积累、脂质过氧化和小管损伤。铁死亡由ACSL4上调和GPX4抑制介导，而焦亡激活Caspase-1/GSDMD。通过TEM观察到线粒体损伤和mtDNA泄漏。血清细胞游离mtDNA中mt-cox3 pos2高甲基化通过PCA明显区分缺氧暴露大鼠。

Conclusion

铁死亡和焦亡协同驱动低压缺氧诱导的肾损伤。细胞游离mtDNA中mt-cox3 pos2甲基化成为肾脏病理发生的新型生物标志物。