Zbp1通过调控坏死性凋亡促进小鼠动脉粥样硬化斑块形成与坏死核心扩展的机制研究

本研究揭示了Z-DNA结合蛋白1（Zbp1）作为动脉粥样硬化修饰基因的关键作用。通过构建Zbp1敲除（KO）小鼠模型，结合RNAseq表达分析和坏死性凋亡（necroptosis）实验，证实Zbp1缺失可显著减小斑块面积和坏死核心（necrotic core），且其机制可能与Ripk3/Mlkl通路介导的非经典坏死性凋亡途径相关。

　　

Highlight

Zbp1通过感知Z型核酸结构激活坏死性凋亡通路，在动脉粥样硬化病变中驱动斑块坏死核心形成，其基因缺失可显著减轻小鼠病变严重程度。

Methods

通过RNAseq分析小鼠巨噬细胞和主动脉弓中Zbp1异构体的特异性表达。在培养的小鼠巨噬细胞中评估经典与非经典坏死性凋亡（necroptosis）的敏感性。采用靶向小鼠LDL受体基因的反义寡核苷酸联合西方饮食诱导高脂血症模型。分别在雄性和雌性小鼠中评估主动脉根部和头臂动脉的病变情况，并在合并分析中进行性别校正。

Results

AKR和DBA/2品系均表达两种Zbp1 mRNA异构体，其中动脉粥样硬化敏感品系DBA/2的表达水平更高。Zbp1 KO与野生型（WT）巨噬细胞对经典和非经典坏死性凋亡的敏感性无显著差异。基因敲除对体重、器官重量和血浆胆固醇值存在性别特异性影响。在合并性别分析中，KO小鼠的病变面积和坏死核心呈现减小趋势或显著减小，但斑块细胞组成在两组间定性相似。

Conclusions

Zbp1是与经典坏死性凋亡基因Ripk1和Mlkl类似的动脉粥样硬化修饰基因。DBA/2小鼠中Zbp1的高表达可能是该品系在Apoe缺陷背景下呈现最大病变面积的重要因素。