通过氧化自由基环化实现三环前列腺素D2代谢物甲酯的非对称全合成

《Beilstein Journal of Organic Chemistry》：Asymmetric total synthesis of tricyclic prostaglandin D2 metabolite methyl ester via oxidative radical cyclization

前列腺素D?（PGD?）的代谢物三环PGDM甲基酯是重要的临床生物标志物，但因其合成步骤多、产率低而难以广泛应用。本研究提出两种不对称总合成路线：第一代通过Snider氧化自由基环化构建环戊醇骨架，经交叉metathesis和Pd催化脱羧联用，但9步总产率仅8%；第二代改用光催化氧化自由基环化策略，结合高效交叉metathesis和立体可控的spiro环化反应，在9步中实现总产率提升至8%，并优化了反应条件（如使用HFIP溶剂提高环化效率）。该成果为PGs类化合物的高效合成提供了新方法，并拓展了生物标志物的应用场景。

　　本研究聚焦于一种重要的生物活性化合物——三环前列腺素D?代谢物甲酯（tricyclic-PGDM methyl ester，化合物4）的不对称全合成方法。该化合物是前列腺素D?（PGD?）的主要尿液代谢产物，被广泛用于临床中判断PGD?的过量生成。然而，由于化合物4在自然界中含量较低，且其合成难度较大，限制了其在实际应用中的推广。因此，开发一种高效、可控的合成方法成为当前研究的重要目标。

前列腺素D?在多种人类疾病和生物通路中发挥关键作用，例如系统性肥大细胞增多症和炎症反应。这些疾病的病理机制中，PGD?的代谢产物常常作为重要的生物标志物，帮助医生诊断和评估病情。然而，PGD?的半衰期较短，导致其直接检测存在困难，而化合物4作为其代谢产物，具有较高的稳定性，因而成为研究的重点。目前，已有多种方法尝试合成化合物4，但其合成路径通常涉及多个步骤，且产率较低，限制了其在药物开发和临床诊断中的应用。

化合物4的结构包含一个高度功能化的三环体系，其中的五元环（cyclopentanol）具有三个连续的立体中心（C8、C9、C11和C12），这一结构特征使其合成极具挑战性。此外，其分子中还包含一个螺酮基团（spiroketal）和易脱水的羟基，这些官能团的稳定性差，增加了合成过程中的复杂性。因此，如何在不对称合成中高效地构建这一结构，成为本研究的核心问题。

在过去的合成研究中，科学家们尝试通过不同的策略来构建化合物4的五元环结构。例如，通过断键策略和有机催化方法，逐步引入所需的官能团和立体中心。其中，Snider氧化自由基反应作为一种经典的自由基环化方法，被广泛用于合成复杂的天然产物，包括前列腺素类化合物。该反应通常通过金属氧化剂引发自由基形成，并通过分子内反应生成所需的环状结构。然而，Snider反应通常需要大量的金属氧化剂，并且在某些情况下，反应条件较为苛刻，难以实现高立体选择性。

基于此，研究团队提出了一种新的合成策略，即通过可见光诱导的光氧化还原催化自由基环化反应，来实现对化合物4中五元环结构的立体选择性构建。这种方法不仅减少了对金属氧化剂的依赖，还提供了更温和的反应条件，从而提高了反应的效率和选择性。此外，光氧化还原催化方法在近年来被广泛应用于多种生物活性分子的合成中，显示出其在构建复杂结构方面的巨大潜力。

本研究中，首先通过一系列反应构建了化合物21，这是一个关键的中间体，其结构中包含所需的五元环和侧链。为了实现化合物21的构建，研究团队采用了一种分步策略，包括交叉偶联反应和自由基环化反应。其中，交叉偶联反应用于引入侧链，而自由基环化反应则用于构建五元环结构。通过优化反应条件，如溶剂、温度和催化剂，研究团队成功地实现了对五元环的高效、立体选择性构建，并获得了高纯度的中间体。

在构建五元环的过程中，研究团队发现使用六氟异丙醇（HFIP）作为溶剂时，反应产率最高，达到63%。同时，反应过程中产生的副产物较少，进一步提高了合成的效率。此外，通过调整反应温度和催化剂种类，研究团队还探索了不同条件下对产物立体选择性的影响，发现温度升高反而会降低反应效率，而使用其他氧化剂（如Fe(ClO?)?·9H?O和CAN）则未能有效促进反应的进行。

为了进一步提高合成效率，研究团队在第二代合成策略中引入了光氧化还原催化方法。该方法利用可见光激发催化剂，生成高活性的自由基中间体，从而实现对五元环结构的高效构建。在该策略中，研究团队通过光氧化还原催化反应，成功地将化合物27转化为化合物21，这一过程不仅提高了反应产率，还增强了对立体选择性的控制。此外，通过使用特定的催化剂和反应条件，研究团队实现了对侧链的立体选择性引入，为后续的合成步骤奠定了基础。

在合成过程中，研究团队还遇到了一些挑战，例如如何在化合物25中实现酮基的立体选择性还原。由于酮基位于分子的凹面，受到较大的立体阻碍，常规的还原剂（如NaBH?、DIBAL-H和LiAlH(OtBu)?）无法有效还原酮基，反而导致产物的立体构型发生变化。为此，研究团队采用了一种多步骤的反应策略，包括Mitsunobu反应、水解和螺内酯化反应，以实现对C9位置的立体选择性引入。这一策略不仅提高了合成的效率，还确保了产物的立体构型符合要求。

最终，通过一系列优化后的合成步骤，研究团队成功地完成了化合物4的不对称全合成，总产率达到了8%，所需步骤数为9步。这一成果不仅为化合物4的合成提供了新的方法，也为其他前列腺素及其类似物的合成奠定了基础。此外，该方法的高立体选择性和良好的产率，使其在药物开发和临床诊断中具有重要的应用前景。

本研究的创新之处在于，首次将光氧化还原催化自由基环化反应应用于前列腺素类化合物的合成中。这一方法不仅简化了合成步骤，还提高了反应的效率和选择性。同时，通过引入新的催化剂和反应条件，研究团队成功地克服了传统方法中遇到的难题，为后续的合成研究提供了新的思路。此外，该研究还强调了在构建复杂分子结构时，对反应条件的精细调控和对催化剂选择的深入研究的重要性。

在实际应用中，化合物4的合成方法可以为相关药物的开发提供支持。由于其作为PGD?的代谢产物，具有重要的临床意义，因此，高效的合成方法有助于其在药物研发中的广泛应用。例如，可以通过调整合成路径，制备不同构型的化合物4，以研究其在不同疾病中的作用机制。此外，该方法还可以用于合成其他结构类似的前列腺素衍生物，从而拓展其在药物化学中的应用范围。

总之，本研究通过开发一种新的不对称全合成策略，成功地构建了化合物4的三环结构，实现了对五个立体中心的立体选择性控制。这一成果不仅展示了光氧化还原催化方法在合成复杂天然产物中的优势，也为前列腺素类化合物的合成提供了新的途径。未来，随着合成技术的不断进步，这一方法有望在更多生物活性分子的合成中得到应用，为药物开发和临床诊断带来新的机遇。