综述：基于层状双氢氧化物（LDHs）的多功能纳米平台用于癌症治疗：从结构设计到应用

本综述系统阐述了层状双氢氧化物（LDH）纳米平台在癌症治疗中的前沿进展，重点聚焦其结构可调性、药物/基因递送优势、刺激响应释放特性（如pH/ROS/GSH）及多模式协同治疗策略（化疗/光热/光动力/免疫/基因编辑）。文章深入探讨了LDH的合成方法（共沉淀、水热、微波辅助等）、功能化修饰（靶向配体/聚合物涂层）及临床转化挑战（体内稳定性/毒性），为设计下一代智能纳米诊疗系统提供了重要理论依据和技术方向。

　　

2.1 LDH纳米平台的制备与功能化

层状双氢氧化物（LDHs）是一类由带正电荷的金属氢氧化物层和层间可交换阴离子构成的二维纳米材料，其化学通式可表示为[M2?_1-xM3?_x(OH)₂]??(A??)_k/n·yH₂O，其中M2?（如Mg2?、Zn2?）和M3?（如Al3?、Fe3?）为金属阳离子，A??为层间阴离子。LDHs的独特结构赋予其高比表面积、可调组成、离子交换能力和良好生物相容性，使其成为药物递送、基因治疗和诊疗一体化的理想平台。

合成方法多样性：LDH的合成策略包括共沉淀法、水热法、溶胶-凝胶法、微波辅助合成和尿素水解法。共沉淀法是最常用且可放大的方法，通过控制金属盐溶液与碱的混合条件可实现原位药物插层；水热法可制备结晶度高、形貌均一的LDH纳米片；微波辅助合成能快速制备LDH-石墨烯等纳米杂化材料，显著提升电容和催化性能；尿素水解法则通过温和条件产生氢氧根和碳酸根离子，适用于热敏感药物的负载。绿色合成策略注重原子经济性，减少废弃物产生，提高生物相容性。

功能化修饰策略：通过离子交换和插层技术，LDH可负载化疗药物（如DOX、MTX、5-FU）、核酸（siRNA、miRNA、CRISPR-Cas9系统）、光敏剂（如ICG、ZnPc）和免疫调节剂（如CpG ODN）。表面工程如PEG化、靶向配体（叶酸、RGD肽、抗体）修饰可增强胶体稳定性、延长血液循环时间并实现主动靶向。pH响应性、ROS响应性和GSH响应性设计进一步实现了肿瘤微环境触发释药。

2.2 LDH特性调控与药物负载策略

LDH的理化性质（如金属离子组成、层电荷密度、粒径尺寸）直接影响其生物分布、细胞摄取和治疗效果。Zn2?掺杂可增强细胞相容性和固有抗癌活性，Fe3?引入则赋予磁性用于成像引导治疗。粒径在50–200 nm的LDH纳米颗粒可通过EPR效应被动靶向肿瘤，而表面正电荷促进细胞膜吸附和网格蛋白介导的内吞作用。

药物负载机制包括：阴离子药物通过离子交换插层；中性/阳离子药物通过表面吸附或共价偶联。共递送系统（如化疗药+siRNA）可克服多药耐药并产生协同效应。例如，MTX与5-FU共负载LDH在HeLa细胞中显示出增强的细胞毒性；DOX与ICG共负载系统实现了pH/NIR双响应释药和光热-化疗协同治疗。

3. LDH在治疗递送与多功能癌症治疗中的应用

3.1 药物递送与控释

LDH的层状结构可保护敏感药物免于降解，并在酸性肿瘤微环境（pH ～6.5）或细胞内体/溶酶体（pH ～4.5–5.5）中触发溶解和药物释放。例如，ZnAl-LDH负载5-氨基水杨酸盐在模拟肠液中呈现两阶段释放曲线；碳酸根型LDH比硝酸根型具有更稳定的层结构和更慢的释药动力学。还原响应系统（如二硫键交联胶束）可在高GSH肿瘤细胞内快速释药。

3.2 光热与光动力治疗

LDH纳米平台可作为光热剂（PTT）和光敏剂载体（PDT）。Fe掺杂LDH纳米粒的光热转换效率达45.67%，联合化疗显著抑制4T1肿瘤；Curcumin-LDH杂化物提高了水溶性和光动力活性；MnMgFe-LDH负载双氢青蒿素（DHA）通过类芬顿反应产生ROS，实现PTT/PDT/CDT多模式治疗。

3.3 诊疗一体化与成像引导应用

Gd3?掺杂LDH整合DOX和ICG，实现了NIR荧光/T?加权MRI双模态成像和治疗监控；Mn-LDH纳米粒提供T?MRI对比并实施光热治疗；超小氧化铁纳米粒与LDH杂化后通过透明质酸靶向CD44过表达肿瘤，实现pH响应释药和MRI引导。

3.4 协同与联合治疗策略

LDH平台支持多种治疗模式联动：

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  化疗+基因治疗：siRNA与化疗药共递送（如5-FU+CD-siRNA）诱导线粒体损伤和协同细胞凋亡。
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  免疫治疗：CpG ODN或miR-155负载LDH增强细胞因子分泌和T细胞浸润；PD-L1阻断联合NR2F6 siRNA抑制免疫检查点。
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  铁死亡治疗：Simvastatin-LDH诱导GPX4抑制和脂质过氧化，促进乳腺癌细胞铁死亡。
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  多模式协同：CuS-LDH纳米点联合PTT/PDT；NiFe-LDH/MXene杂化材料整合化疗/PTT/CDT。

4. 临床前与临床评估

体外研究：LDH-DSCP对A2780卵巢癌细胞的IC??为0.34 μM，显著低于游离DSCP（1.8 μM）；MTX/5-FU共负载LDH在HeLa细胞中显示协同效应；miR-30a-LDH抑制乳腺癌细胞增殖并阻滞G0/G1期。

体内研究：MTX-LDH在骨肉瘤小鼠中肿瘤抑制率提高；pH敏感聚合物涂层LDH增强肿瘤靶向积累；癌细胞膜包覆LDH实现同源靶向和免疫逃逸。药代动力学显示LDH延长循环时间、提高肿瘤蓄积，并通过肾/肝途径清除。安全性方面，Al3?浸出风险可通过Mg2?/Ca2?基LDH或表面包覆策略缓解。

5. 优势、挑战与局限性

LDH的优势包括可调结构、高负载量、良好生物相容性和多功能集成能力。挑战集中于大规模生产的批次一致性、长期储存稳定性、金属离子浸出潜在毒性（如Al3?神经毒性）、肿瘤异质性导致的疗效差异。微流控合成、AI辅助设计和生物聚合物杂化是应对这些挑战的前沿策略。

6. 未来展望

未来发展方向包括：

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  精准结构控制：2D超薄纳米片增强肿瘤穿透和药物负载。
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  CRISPR-Cas9递送：用于安全高效的基因编辑。
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  智能诊疗一体化：整合实时成像、穿戴设备监测和自适应治疗。
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  AI驱动设计：机器学习优化药物组合和纳米结构参数。
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  临床转化：聚焦标准化生产、毒理学评估和监管审批。

LDH纳米平台通过其结构可调性、多功能性和生物相容性，正推动癌症治疗从传统化疗向精准、个性化及协同治疗模式演进。