基于蛋白质组学分析鉴定PD-1抑制剂相关心肌炎与急性心肌梗死的特征性差异标志物

本研究针对免疫检查点抑制剂（ICIs）相关心肌炎与急性心肌梗死（AMI）临床鉴别难题，通过蛋白质组学技术开展生物标志物探索。研究人员采用无标记液相色谱-质谱技术对匹配队列的血浆样本进行分析，发现MYOM3和galectin-1（LGALS1）可作为区分ICIs心肌炎与AMI的潜在生物标志物，为免疫相关心脏毒性的临床诊断与机制研究提供了重要依据。

　　

随着肿瘤免疫治疗的快速发展，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors, ICIs）已成为多种恶性肿瘤的重要治疗手段。然而，其引发的免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAEs）日益受到关注，其中心脏毒性事件虽然发生率较低，但致死率极高。其中，ICIs相关心肌炎因其临床表现与急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）高度相似——均表现为胸痛、心电图异常和心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I）升高，给临床鉴别诊断带来巨大挑战。由于两种疾病的治疗策略截然不同（免疫抑制治疗 versus 血运重建），误诊可能导致严重后果，因此寻找特异性生物标志物成为当务之急。

为了破解这一临床难题，研究人员开展了一项结合临床与临床前研究的蛋白质组学探索。该研究通过对比分析ICIs心肌炎患者与经冠状动脉造影确诊的AMI患者的血浆蛋白质组特征，旨在发现能够区分这两种疾病的特异性分子标志物。相关研究成果发表在《Biochemistry and Cell Biology》上，为ICIs相关心脏毒性的精准诊断与机制探索提供了新的见解。

研究主要采用了以下关键技术方法：收集5例ICIs相关心肌炎患者（包含基线及诊断时的配对样本）和5例匹配了年龄、性别、吸烟史及基础心脏病的AMI患者血浆样本；采用无标记液相色谱-质谱联用（label-free LC-MS/MS）技术进行蛋白质组学分析；借助生物信息学方法筛选差异表达蛋白（DEPs）；使用ICIs心肌炎及AMI动物模型对候选生物标志物进行验证；扩大临床队列对关键标志物进行进一步确认。

研究结果主要包括以下几个方面：

一、蛋白质组鉴定与定量分析

通过质谱技术共鉴定到1521种血浆蛋白，其中1325种为可定量蛋白。这表明该方法具有较高的覆盖度和灵敏度，适用于生物标志物的筛选。

二、差异表达蛋白的功能富集分析

在ICIs心肌炎患者中发现的差异表达蛋白主要富集于心肌收缩、蛋白酶体活性、NF-κB信号通路、免疫调节及氨基酸代谢等生物学过程。这些功能提示ICIs心肌炎涉及免疫激活及心肌细胞损伤等多重机制，与AMI以缺血性损伤为主的病理过程存在本质差异。

三、动物模型验证关键生物标志物

通过构建ICIs心肌炎及AMI动物模型，研究人员验证了两种血浆蛋白——MYOM3（myomesin 3）和galectin-1（LGALS1）在ICIs心肌炎发生发展中的特异性变化。这两种蛋白的表达水平在ICIs心肌炎中显著上调，与AMI组形成鲜明对比。

四、扩大临床队列验证

在扩大临床样本中的进一步验证表明，MYOM3和galectin-1在ICIs心肌炎患者中 consistently 呈现特异性高表达，显示出良好的诊断潜力。

研究结论与讨论部分指出，本研究首次通过蛋白质组学方法系统揭示了ICIs相关心肌炎与AMI在分子层面的差异，并筛选出MYOM3和galectin-1作为潜在诊断标志物。MYOM3作为肌节相关蛋白，可能参与心肌细胞的结构维持与收缩功能；而galectin-1作为一种免疫调节蛋白，可能通过调控T细胞功能参与ICIs心肌炎的发病过程。这些发现不仅为临床区分ICIs心肌炎与AMI提供了新的工具，也为进一步探讨免疫相关心脏毒性的机制指明了方向。未来研究可围绕这两个靶点开展多中心、大样本验证，并探索其作为治疗靶点的可能性。

综上所述，该研究通过蛋白质组学技术成功挖掘出可用于鉴别ICIs相关心肌炎与AMI的特异性生物标志物，具有重要的临床转化价值和应用前景。