USP7通过调控DNMT1去泛素化水平促进子宫内膜异位症发生机制的研究

本研究针对子宫内膜异位症中异常表观遗传调控问题，探讨了USP7通过去泛素化作用稳定DNMT1蛋白水平的分子机制。研究发现USP7与DNMT1直接相互作用并抑制其泛素化降解，从而促进子宫内膜 stromal细胞的恶性表型。该研究为靶向USP7-DNMT1轴治疗子宫内膜异位症提供了理论依据。

　　

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，其特征是子宫内膜组织在子宫外异常生长，引起慢性疼痛和不孕等严重健康问题。尽管该疾病影响全球约10%的育龄妇女，但其发病机制至今仍未完全阐明。目前的研究表明，表观遗传调控异常在疾病发生发展中起着关键作用，其中DNA甲基化模式的改变尤为突出。然而，导致这些表观遗传变化的上游调控机制尚不明确，这限制了有效治疗策略的开发。

为了解决这一问题，来自宁夏医科大学附属宁夏回族自治区人民医院的高翔明（Xiangming Gao）、刘丽（Li Liu）、刘雪琴（Xueqin Liu）、沈燕茹（Yanru Shen）和樊杨（Yang Fan）研究团队开展了深入研究，其研究成果发表在《Biochemistry and Cell Biology》上。该研究聚焦于去泛素化酶USP7（Ubiquitin Specific Protease 7）和DNA甲基转移酶DNMT1（DNA methyltransferase 1）在子宫内膜异位症中的相互作用机制。

研究人员采用的主要技术方法包括：使用子宫内膜异位症患者组织样本进行免疫组化分析；通过体外培养的异位子宫内膜 stromal细胞（EESCs）模型进行功能实验；采用蛋白质免疫共沉淀（Co-IP）和免疫荧光共定位技术验证USP7与DNMT1的相互作用；使用蛋白酶体抑制剂MG132处理细胞验证蛋白质降解途径；以及应用USP7特异性抑制剂FT-671进行治疗干预实验。

研究结果部分包含以下重要发现：

USP7和DNMT1在子宫内膜异位症组织中高表达

通过组织学分析发现，与正常子宫内膜组织相比，子宫内膜异位症病变组织中USP7和DNMT1的表达水平显著升高，提示这两种蛋白可能共同参与疾病的发生发展过程。

USP7增强子宫内膜 stromal细胞的恶性表型

在功能实验中，研究人员发现过表达USP7能够显著促进异位子宫内膜 stromal细胞（EESCs）的增殖、迁移和侵袭能力，而沉默USP7则产生相反效果，表明USP7在调控细胞恶性行为中起关键作用。

USP7与DNMT1直接相互作用并调控其稳定性

通过Co-IP和免疫荧光实验证实，USP7与DNMT1在细胞核内发生直接物理相互作用，并且USP7能够通过去泛素化作用稳定DNMT1蛋白水平，减少其通过泛素-蛋白酶体途径的降解。

蛋白酶体途径参与USP7对DNMT1的调控

实验显示，当使用蛋白酶体抑制剂MG132处理细胞时，USP7沉默导致的DNMT1蛋白水平下降得到逆转，证实了USP7通过抑制泛素-蛋白酶体降解途径来维持DNMT1稳定性。

USP7抑制剂FT-671抑制子宫内膜异位症细胞恶性行为

研究人员发现，使用USP7特异性抑制剂FT-671处理能够降低DNMT1蛋白水平（但不影响其mRNA表达），并有效抑制EESCs的增殖、迁移和侵袭能力，为靶向治疗提供了实验依据。

研究结论和讨论部分强调，该研究首次揭示了USP7通过去泛素化作用稳定DNMT1蛋白水平，从而促进子宫内膜异位症发生发展的分子机制。这一发现不仅深化了对子宫内膜异位症表观遗传调控机制的理解，而且为开发针对USP7-DNMT1信号轴的新型治疗策略提供了重要理论基础。特别是USP7抑制剂FT-671在实验中展现的治疗潜力，表明靶向去泛素化途径可能成为子宫内膜异位症治疗的新方向。该研究的创新性在于将蛋白质稳定性调控与表观遗传机制联系起来，为理解复杂疾病的分子网络提供了新视角。