牛乳铁蛋白通过PI3K/Akt/mTOR通路抑制子宫内膜异位症间质细胞增殖的作用与机制研究

本研究针对子宫内膜异位症现有疗法抑制排卵、不利于患者妊娠的临床困境，创新性地探索牛乳铁蛋白（bovine lactoferrin）对子宫内膜异位症间质细胞增殖的调控作用。研究发现牛乳铁蛋白通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路及下游Cyclin D1表达，特异性阻滞异位细胞于G1期，为实现避孕非依赖型治疗提供了重要理论依据。

　　

子宫内膜异位症作为一种常见的妇科疾病，困扰着全球约10%的育龄女性。患者常遭受慢性盆腔痛、不孕等严重困扰，而当前主流的药物治疗方案如促性腺激素释放激素激动剂（GnRH agonist）却存在明显局限性——这些药物通过抑制排卵发挥作用，恰好成为有生育需求患者的治疗障碍。这种治疗矛盾促使科学家们不断寻找既能有效抑制病灶发展、又保留患者生育功能的新型治疗策略。

在这一背景下，日本滋贺医科大学妇产科研究团队将目光投向了乳铁蛋白（lactoferrin）——一种天然存在于乳汁中的多功能糖蛋白。既往研究表明，乳铁蛋白在多种恶性肿瘤中表现出显著的细胞增殖抑制效应。虽然子宫内膜异位症属于良性疾病，但异位细胞却表现出与恶性肿瘤相似的侵袭性和增殖特性，这种相似性为乳铁蛋白的应用提供了理论依据。研究人员推测：牛乳铁蛋白可能通过调控关键信号通路，特异性抑制子宫内膜异位症细胞的异常增殖，同时不对正常子宫内膜细胞造成影响，从而成为一种理想的"避孕非依赖型"治疗剂。

为验证这一科学假设，研究团队在《Biochemistry and Cell Biology》发表了题为"Bovine lactoferrin suppresses the proliferation of endometriotic stromal cells via the PI3K/Akt/mTOR pathway"的重要研究成果。该研究通过分离培养患者来源的子宫内膜异位症间质细胞和正常子宫内膜间质细胞，采用1 mg/mL牛乳铁蛋白处理，运用CCK-8法检测细胞增殖、流式细胞术分析细胞周期分布、Western blotting检测信号通路蛋白表达变化等技术方法，系统阐述了牛乳铁蛋白的作用机制。

主要研究结果

牛乳铁蛋白对细胞增殖的影响

研究人员发现，经1 mg/mL牛乳铁蛋白处理后，子宫内膜异位症间质细胞的增殖活性被显著抑制，而正常子宫内膜间质细胞的增殖能力未受影响。这种选择性抑制效应表明牛乳铁蛋白对病理状态细胞具有特异靶向性，为其临床应用安全性提供了重要保证。

牛乳铁蛋白对细胞周期分布的影响

通过流式细胞术分析显示，牛乳铁蛋白处理显著增加了子宫内膜异位症间质细胞在G0/G1期的比例，同时降低了S期细胞群体。这表明牛乳铁蛋白主要通过阻止细胞从G1期向S期过渡来发挥增殖抑制作用，这一发现揭示了其作用的关键细胞周期节点。

牛乳铁蛋白对信号通路蛋白表达的影响

Western blotting检测结果证实，牛乳铁蛋白处理显著降低了磷酸化AKT（phosphorylated-Akt）、磷酸化mTOR（phosphorylated-mTOR）、磷酸化S6K（phosphorylated-S6K）等关键信号分子的表达水平。同时，细胞周期调控蛋白Cyclin D1的表达也明显下降。这些结果表明牛乳铁蛋白通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路的活化，进而影响下游细胞周期调控机制。

作用机制整合分析

综合研究结果，团队揭示了牛乳铁蛋白的作用机制：通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路活化，降低Cyclin D1蛋白合成，阻止细胞周期从G1期向S期转变，最终导致子宫内膜异位症间质细胞增殖受阻。

研究结论与意义

本研究首次系统阐述了牛乳铁蛋白对子宫内膜异位症间质细胞的特异性增殖抑制作用及其分子机制。研究发现牛乳铁蛋白通过靶向抑制PI3K/Akt/mTOR信号通路，降低Cyclin D1表达，诱导G1期细胞周期阻滞，从而有效抑制异位细胞增殖。更重要的是，这种抑制作用具有细胞类型特异性，对正常子宫内膜细胞不产生显著影响。

该研究的突破性意义在于：一方面为解决当前子宫内膜异位症治疗中"治疗效果"与"生育保护"之间的矛盾提供了创新性解决方案；另一方面，乳铁蛋白作为天然食品成分，具有良好的安全性和耐受性，且其在妊娠期和哺乳期均可使用，这为其临床转化提供了独特优势。研究不仅为子宫内膜异位症的药物研发提供了新的作用靶点（PI3K/Akt/mTOR通路），还开辟了"食品源活性成分治疗妇科疾病"的新研究方向，具有重要的理论价值和临床转化前景。

未来研究可进一步探索乳铁蛋白的最佳给药方案、剂型优化以及与其他药物的协同效应，推动这一天然分子早日应用于临床实践，造福广大子宫内膜异位症患者。