综述：抑郁症中的情感迟钝与时间估计能力

《Biological Conservation》：Emotional Blunting and Time Estimation in Depression

ADHD研究显示，在9-14岁期间，ADHD组边缘系统白质微结构（kurtosis anisotropy）在双侧边缘束显著低于对照组，但发育轨迹无显著差异。脑行为分析表明更严重的ADHD症状与边缘系统白质连接减少（路由效率、网络密度降低）相关，提示边缘束白质异常可能是ADHD病理机制的重要环节。

　　注意力缺陷/多动障碍（ADHD）是一种日益被认知为与大脑大规模网络中白质发育异常相关的疾病。当前的研究大多集中于皮层网络，而许多亚皮层网络，包括边缘系统，其发育轨迹尚未得到充分探索。边缘系统在情绪和认知过程中发挥着关键作用，因此成为ADHD研究的重要领域。本研究采用多壳高角分辨率扩散磁共振成像（HARDI）技术，在9至14岁期间对169名参与者（72名ADHD患者和97名对照组）进行了三次时间点的扫描，以绘制边缘系统白质的发育情况。同时，研究还结合了情绪调节评估和ADHD症状严重程度的测量，以全面了解该系统的结构特征。

研究发现，与对照组相比，ADHD患者在童年到青春期期间表现出显著的微观结构组织降低，特别是在双侧扣带回束中，这种变化主要体现在扩散曲率各向异性（kurtosis anisotropy）上。然而，边缘系统白质指标在组别与时间点之间没有显著的交互作用，这表明ADHD患者与对照组在该系统白质的发育轨迹上并没有显著差异。进一步的脑行为分析还揭示了ADHD症状严重程度与边缘系统白质连接数量之间的关系，具体表现为较低的连接数量、减少的路由效率和网络密度。

这些发现为理解ADHD的神经机制提供了新的视角，特别是边缘系统白质的异常，尤其是扣带回束，可能在ADHD的病理生理学中起着重要作用。这不仅拓展了我们对ADHD的神经机制的认识，也为未来对亚皮层脑网络的研究打开了新的思路。

ADHD作为一种与连接性异常相关的疾病，其症状通常与大脑白质路径的微观结构差异有关。这些差异会干扰大规模脑网络的协调，从而影响核心症状的表达。从童年到青春期，ADHD症状的表达会发生显著变化，大多数个体在某些方面，如多动和冲动控制上会有所改善，而注意力缺失的症状则更为持久。这一时期也是大脑发育的关键阶段，表现为白质的显著重组，包括髓鞘形成和神经连接的精细化。因此，大脑白质发育的变化可能与ADHD症状轨迹的某些变异有关。

白质主要由连接不同脑区的轴突组成，其发育对于维持正常的神经功能和认知能力至关重要。健康的白质发育涉及一系列保守的生物学过程，这些过程使得脑区之间的连接得以形成和优化。然而，这些过程的中断可能导致长期的认知和神经后果，特别是与髓鞘形成和白质的发育相关。髓鞘的形成能够隔离轴突，提高信号传输的速度，从而实现更高效的神经处理。而神经路径的形成则确保了脑区之间的正确连接，支持协调的认知和行为功能。

扩散磁共振成像（dMRI）是目前最常用的体内白质测量方法，能够提供关于连接性、组织性和完整性的信息。横断面dMRI研究已经一致表明，ADHD患者的白质完整性降低，尤其是在前额-纹状体通路、扣带回束、胼胝体和上纵束等区域。全脑连接组学的研究还表明，ADHD患者通常表现出全局的连接不足，以及在不同脑区的局部网络效率降低。此外，横断面研究还强调了需要纳入维度症状测量，因为诊断分类可能会掩盖白质的差异。

尽管目前纵向dMRI研究的数量较少，但已有研究指出，ADHD患者与对照组在白质发育上存在广泛的差异。一项研究利用儿童注意力影像项目（NICAP）数据集，发现ADHD患者在10岁时表现出较低的皮质脊髓通路和中脑脚的纤维束横截面积，但在10至14岁期间显示出加速的白质发育。另一项纵向研究，覆盖了7至18岁的年龄段，观察到了类似的模式，即白质完整性在早期表现出减少，随后在多个区域，包括弓状束、扣带回束、上纵束和前额-纹状体通路中表现出加速发展。这些“追赶”轨迹与ADHD的汇聚模型相一致，该模型认为儿童期的非典型神经特征可能在青春期和成年后趋于正常。

边缘系统作为ADHD病理生理学研究的一个有前景的脑网络，是一个亚皮层网络，它整合了内脏状态与情绪认知和行为。鉴于ADHD患者中情绪调节障碍的高发率，这一症状可能对个体的社会、学术和心理福祉产生重大影响。功能性磁共振成像（fMRI）研究已经表明，边缘系统的功能连接异常可能是ADHD的一个特征。然而，关于其白质结构完整性和发育轨迹的信息仍然有限。以往的纵向dMRI研究仅简要探讨了边缘系统的一部分通路，如扣带回束、穹隆和钩束，为该系统的发育提供了部分视角。因此，对边缘系统白质微观结构和拓扑组织的更全面研究可能会揭示其病理生理学的更多细节。

在研究复杂亚皮层结构如边缘系统时，扩散MRI技术面临一定挑战。早期研究主要依赖于扩散张量成像（DTI），这是一种在2000年代初期引入的开创性方法。然而，DTI存在一个关键的局限性，即其无法建模交叉纤维，这对于准确重建复杂的白质路径至关重要。随着扩散MRI技术的进步，特别是多壳高角分辨率扩散成像（HARDI）的引入，研究人员能够使用更先进的纤维追踪技术，如约束球面反卷积（CSD）。这些改进的纤维追踪方法提高了重建的准确性，并且能够建模交叉纤维，这对于可靠地重建复杂的亚皮层路径至关重要。

多壳HARDI技术使得使用扩散曲率成像（DKI）等高级技术成为可能，而DKI能够揭示非高斯扩散模式，相较于DTI提供了更详细的脑组织图像。DKI对神经生物学变化更为敏感，包括髓鞘形成的变化，这被提出为ADHD的一个可能特征。DKI中能够检测髓鞘形成的指标是曲率各向异性（KA），较高的KA值表明健康的、组织良好的白质，髓鞘完整；而较低的KA值则提示髓鞘形成减少。这些指标为了解白质的微观结构特性提供了有价值的见解，从而更深入地理解ADHD的神经生物学基础。

除了微观结构分析，使用图论指标的宏观结构白质网络分析也能为脑白质的组织提供重要信息。这一框架允许研究人员将大脑建模为由节点（灰质和亚皮层核）和边（白质）组成的网络，图论指标如效率、中心性和模块性能够全面了解不同脑区如何通过白质路径相互连接。这些指标对于理解神经发育过程，如神经连接的形成和突触修剪，具有重要意义，而这些过程可能在ADHD中受到干扰。

本研究利用三次时间点的多壳HARDI数据，探讨了ADHD患者与非ADHD对照组在边缘系统白质发育上的差异，并分析了ADHD症状严重程度与边缘系统白质发育之间的关系。基于先前的研究（1, 9, 50），假设ADHD患者在双侧扣带回束中表现出较低的白质完整性（通过曲率各向异性测量）以及较低的边缘系统白质连接性（通过网络密度测量）。后者假设较为谨慎，因为功能性磁共振成像的结果是矛盾的（51），而网络密度与轴突形成受损之间的关系尚未得到充分的实证支持。此外，假设ADHD症状的严重程度，包括情绪调节障碍，与该发育阶段的微观结构组织降低和边缘系统白质连接减少有关。所有其他指标则被作为探索性指标进行分析。

本研究的设计和参与者方面，包括169名儿童（72名ADHD患者和97名对照组），这些儿童来自儿童注意力影像项目（NICAP），该项目是一项多模态神经影像研究，考察了社区样本在五年内的三次18个月间隔期间（年龄从9到14岁）的发育情况。ADHD患者在招募时（即影像扫描前三年）通过国家心理健康研究所儿童诊断访谈调查表（DISC-IV）进行了ADHD诊断确认，该诊断在招募时（wave 1）和后续时间点进行了验证。

在研究人群的统计特征和临床特征方面，经过MRI质量控制后，最终样本包括154名ADHD患者和206名对照组的扩散MRI扫描用于DKI分析，以及149名ADHD患者和193名对照组的扫描用于连接组学分析。研究人群的全面统计特征和临床特征见表2。在任何研究时间点，各组在年龄、手性、社会经济地位（SES）或矩阵推理能力上均无显著差异。ADHD患者表现出显著更高的ADHD症状严重程度，相较于对照组。

本研究的讨论部分指出，研究探讨了ADHD患者的边缘系统白质发育及其与症状严重程度的关系。如假设所述，ADHD患者在双侧扣带回束中表现出较低的微观结构组织。此外，较低的边缘系统白质连接性与较高的症状严重程度之间也存在关联。然而，两个假设并未得到支持：未发现组间在边缘系统白质连接性上的差异，且边缘系统白质的微观结构未显示出显著变化。这可能意味着在某些方面，ADHD患者与对照组在边缘系统白质的发育上存在相似性，但也可能表明需要更细致的分析方法来揭示潜在的差异。

本研究的局限性包括几个方面。首先，尽管边缘系统是通过一个已建立的模型定义的（33），但目前尚无统一的解剖学定义（87）。结构成分的差异，如是否包括隔核、岛叶和海马旁回，给研究的一致性带来了挑战。此外，情绪调节是通过情绪反应指数（ARI）测量的，但该指标主要评估易怒性和反应性，这仅是情绪调节的一部分，而非全面的评估。因此，情绪调节的测量可能存在一定的局限性，需要更全面的评估工具。

研究结论指出，本研究利用先进的扩散MRI技术，为理解ADHD患者在儿童和青少年阶段边缘系统白质的发育提供了新的视角。研究结果揭示了该关键脑网络的异常，特别是扣带回束的改变，与ADHD之间的紧密联系，为ADHD的病理生理学理论提供了有力支持（9, 44）。尽管这些结果需要进一步的独立验证，但它们为未来研究提供了重要的启示，特别是对亚皮层脑网络的探索。

研究的致谢部分提到，儿童注意力影像项目（NICAP）的神经影像数据由澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）资助（项目编号1065895）。本研究还得到了来自都柏林三一学院医学学院的MC的博士奖学金支持。没有资助机构参与本研究的设计、实施或本手稿的撰写。我们衷心感谢所有参与者及其家长或监护人对本研究的支持和参与，他们的贡献是本研究得以成功的重要基础。