组织流动性介导细胞分选多细胞模式构建中速度与精度的权衡机制

本研究针对细胞分选过程中模式形成效率与精度难以兼得的核心问题，通过建立整合组织流动性与黏附分选机制的最小物理模型，揭示组织流动性（tissue fluidity）是调控分选动力学关键因素。研究发现细胞运动性（motility）与同型细胞黏附（homotypic adhesion）的耦合作用可敏感调节分选速度与精度的权衡关系，且实验数据表明细胞可能通过协同调控机械特性维持适宜流动性。该研究为理解多细胞自组织模式形成提供新范式，发表于Biophysical Journal。

　　

在多细胞生物发育和组织再生过程中，细胞通过精确的空间排列形成特定模式是实现功能分化的基础。其中基于细胞黏附差异的分选机制（adhesion-based cell sorting）被认为是细胞自发组织化的重要原理——类似于油水分离的物理过程，表达不同黏附蛋白的细胞群会自发分离形成明确边界。然而长期以来领域内存在一个核心矛盾：快速分选往往伴随模式精度下降，而高精度分选又需耗费更长时间。这种速度与精度（speed-accuracy trade-off）的权衡关系背后是否存在更基础的调控机制？传统研究主要聚焦于黏附分子表达差异的调控，却忽略了细胞运动能力的动态变化对分选过程的影响。

为解决这一难题，哈佛医学院系统生物学系的Rikki M. Garner团队在《Biophysical Journal》发表重要研究。他们创新性地提出"组织流动性（tissue fluidity）"概念——即细胞在组织内部自由移动的能力程度，并证明这种流动性是介导分选速度与精度权衡的关键物理参数。通过建立可量化整合组织流动性与黏附分选机制的最小物理模型，研究人员首次实现了对成纤维细胞分选实验数据的精确拟合。模型分析表明，无论是通过调节细胞运动性还是改变黏附强度，任何影响组织流动性的操作都会显著改变分选速率或精度（或两者同时改变）。特别重要的是，研究发现细胞运动性（促进组织流体化）与同型细胞黏附（促进组织固化）之间存在精妙的耦合平衡：只有当两种力量紧密协调时，有效的分选才能发生。最令人惊奇的是，通过多组黏附蛋白表达条件下的实验数据拟合，研究人员发现细胞可能天然存在"运动-黏附协同缩放"机制——即细胞会按比例调整运动能力与黏附强度，从而自发维持最适合分选的流动性窗口。这项研究不仅揭示了多细胞模式形成的新调控维度，更指明了生物体可能通过主动协调机械特性来维持组织可塑性的进化策略。

研究主要采用计算生物学建模与体外实验验证相结合的方法：首先建立基于细胞Potts模型的物理仿真框架，整合细胞运动性、黏附能和体积约束等参数；使用人胚肾成纤维细胞系（HEK293）进行体外细胞分选实验，通过调控E-cadherin和N-cadherin表达水平构建异质细胞群；采用时间分辨显微成像技术定量记录分选动力学过程；通过贝叶斯优化算法实现模型参数与实验数据的多目标拟合。

模型构建与验证

通过开发可同时模拟组织流动性和黏附分选的物理模型，研究人员首次实现对实验观测的分选动力学曲线的精确重现。该模型成功预测了在不同黏附蛋白表达组合下，细胞群从混合状态到完全分离的时间演化过程。

流动性调控机制

通过系统性调节模型中的运动性参数（μ）和黏附能参数（J），发现组织流动性（φ）与μ/J比值呈正相关。当μ/J＜0.1时组织趋于固化状态，分选速率极低；当μ/J＞10时组织过度流体化，分选精度显著下降；仅在0.1＜μ/J＜10的中间范围内才能实现高效分选。

运动-黏附协同缩放

对最佳拟合参数的分析揭示惊人规律：在不同黏附条件下，实验数据最佳拟合点均落在μ∝J的线性关系附近。这表明细胞可能通过分子机制将运动能力与黏附强度关联调控，例如通过肌动球蛋白细胞骨架与黏附连接的力学耦合实现协同调节。

生物学意义验证

通过抑制肌球蛋白II活性（使用blebbistatin）降低细胞运动性后，观察到分选过程明显减缓但精度提高；相反，增强运动性（如过表达Rac1）可加速分选但导致边界模糊。这些干预实验证实模型预测的流动性调控原理。

本研究通过建立定量化理论框架，证明组织流动性是决定细胞分选效果的核心物理参数。研究人员发现细胞运动性与黏附强度的比值（μ/J）直接决定组织处于固化态、流体态还是最适于分选的临界态。更重要的是，实验数据暗示自然界可能已进化出"运动-黏附协同缩放"（motility-adhesion co-scaling）的机制来维持最佳流动性——这种自发调控使得细胞在不同黏附环境下都能保持高效模式形成能力。该研究突破传统分子生物学视角，从物理力学维度揭示多细胞自组织的深层原理，为组织工程和再生医学中控制细胞空间排列提供新思路。例如在类器官构建中，可通过定向调节组织流动性来优化模式形成效率；在癌症研究中，肿瘤细胞迁移与细胞连接的重构可能也遵循类似的流动性调控原则。这项开创性工作标志着计算生物学与实验生物学的深度融合正开启理解生命复杂性的新篇章。