《Blood Neoplasia》：Targeting Dysregulated Epigenetic and Transcription Factor Networks in KMT2A-Rearranged AML Using iPSC Models
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KMT2A重排是儿童急性髓系白血病的重要致病因素，通过诱导多能干细胞模型研究发现，靶向组蛋白甲基化酶PRC2复合体的药物UNC1999联合5-azacytidine可逆转白血病干细胞的表观遗传异常，恢复正常造血调控。
安娜·帕劳（Anna Palau）|乔纳斯·蒂尔（Jonas Thier）|昂格斯·诺顿（Aonghus Naughton）|安德鲁·泰俊·权（Andrew Tae-Jun Kwon）|大卫·卡布雷里索·格拉纳多斯（David Cabrerizo Granados）|索菲亚·霍夫曼（Sophia Hofmann）|博古米尔·卡茨科夫斯基（Bogumi? Kaczkowski）|钟向福（Xiangfu Zhong）|索伦·莱曼（S?ren Lehmann）|埃里克·阿纳（Erik Arner）|瓦内萨·伦丁（Vanessa Lundin）|安德烈亚斯·伦纳特松（Andreas Lennartsson）
瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）胡丁格（Huddinge）医学系，血液学与再生医学中心
摘要
KMT2A染色体重排（KMT2A-r）在儿童急性髓系白血病（AML）中较为常见，并与不良预后相关。KMT2A基因编码一种组蛋白赖氨酸甲基转移酶，该酶负责在基因启动子和增强子处维持活性染色质标记（H3K4me3）。KMT2A-r会导致KMT2A与超过70种潜在伴侣蛋白形成致癌性融合蛋白，从而破坏正常的造血过程并引发白血病。其中，KMT2A::MLLT3（KMT2A与MLLT3的融合蛋白）是AML中最常见的类型之一。表观基因组的紊乱是AML的典型特征，表观遗传调控因子的异常也是最常见的事件之一。表观遗传调控因子的损伤通常发生在疾病早期，因此针对表观遗传机制的疗法成为治疗的新方向。诱导多能干细胞（iPSCs）作为人类AML发病机制的可靠模型，能够再现相关的基因组损伤和表观遗传特征。我们利用携带KMT2A::MLLT3重排的AML患者来源的iPSCs研究了造血发育的转录调控机制。分析结果表明，某些转录激活因子和抑制因子在KMT2A::MLLT3型AML中起到了关键作用，改变了细胞的转录调控环境。进一步通过ChIP-seq数据分析发现，有一部分基因在AML来源的造血干细胞和祖细胞（AML-HSPCs）中的表达水平下调，这些基因正是PRC2的直接靶标。使用双重EZH1/2抑制剂UNC1999和5-氮杂胞苷（5-Azacytidine）处理后，这些PRC2靶基因在AML-HSPCs中的表达得以恢复，基因表达模式趋于正常。这些发现表明，针对Polycomb抑制机制的疗法有望改善KMT2A-r型AML患者的预后。
