综述：巨噬细胞：肿瘤免疫微环境中的交通枢纽

本综述深入探讨巨噬细胞在肿瘤微环境（TME）中的核心调控作用，系统阐述其极化机制（如M1/M2型）、与T细胞、肿瘤细胞及内皮细胞的互作网络，并重点分析CD47-SIRPα、PD-1/PD-L1、CSF-1R等关键免疫治疗靶点，为开发靶向巨噬细胞的癌症疗法（如CAR-M、纳米药物）提供理论依据。

　　

巨噬细胞的极化机制

巨噬细胞主要源于骨髓造血干细胞分化的循环单核细胞，在稳态或炎症条件下分化为组织驻留型巨噬细胞，例如骨组织中的破骨细胞、中枢神经系统的小胶质细胞、肝脏中的库弗细胞以及肺泡中的尘细胞。这些细胞可通过IL-34信号经由M-CSF受体进行自我更新。在肿瘤微环境中，巨噬细胞极化为不同功能表型：M1型具有促炎和抗肿瘤特性，而M2型则促进血管生成和组织修复，并通过分泌细胞因子如TGF-β、IL-10等介导免疫抑制。

巨噬细胞与TME中其他细胞的相互作用

肿瘤发展涉及多因素协同作用，巨噬细胞通过直接或间接方式与TME中其他细胞交互（如图2所示）。肿瘤细胞分泌CSF-1、CCL2、CCL3和CCL5等趋化因子，招募单核细胞至TME并分化为巨噬细胞。TAMs的积累会提升VEGF、PDGF和MMP9等因子表达，促进血管生成并增强肿瘤侵袭能力。巨噬细胞与CAFs通过CCL2-CCR2轴联动，塑造致瘤基质；与内皮细胞的动态串扰则通过VEGF/PGE2-FASL通路建立免疫屏障，抑制CTL和NK细胞浸润。此外，低pH和缺氧环境进一步阻碍免疫细胞功能。

巨噬细胞分化与激活的分子机制

巨噬细胞激活受多种细胞因子调控，呈现高度可塑性与多样性。JAK/STAT信号通路、NF-κB、IFN家族调节因子以及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)等是关键激活分子。例如，STAT1和STAT6分别驱动M1和M2型极化；NF-κB通路促进促炎因子释放；IFN-γ可增强M1型相关基因表达。

肿瘤细胞的吞噬机制

巨噬细胞通过吞噬作用清除肿瘤细胞，但肿瘤细胞通过表达CD47和MSF等因子实现免疫逃逸。CD47与巨噬细胞表面的SIRPα互作，传递“别吃我”信号，阻断吞噬作用。靶向CD47-SIRPα轴可恢复巨噬细胞吞噬能力，并增强PD-1抗体疗效。此外，调控Fcγ受体信号或使用双特异性抗体也可促进肿瘤细胞吞噬。

靶向巨噬细胞的免疫治疗策略

肿瘤免疫疗法的有效性依赖于TME中足够数量的免疫细胞及其功能状态。研究表明，T细胞类型、丰度及巨噬细胞浸润程度显著影响肿瘤进展和预后。当前策略包括：

1. 1.
   阻断CD47-SIRPα相互作用，增强巨噬细胞吞噬功能；
2. 2.
   使用CSF-1R抑制剂减少TAMs募集；
3. 3.
   开发CAR-M细胞疗法，提升抗原呈递和T细胞激活能力；
4. 4.
   应用PD-1/PD-L1抑制剂逆转T细胞耗竭；
5. 5.
   利用纳米颗粒递送系统靶向调控巨噬细胞极化。

技术挑战与未来展望

尽管靶向TAMs的治疗策略取得显著进展，仍面临诸多技术挑战，例如靶向递送效率、脱靶效应、免疫相关不良反应以及耐药性等。未来研究需结合单细胞测序、空间转录组学等新技术深入解析TAMs异质性，并开发更精准的工程化免疫细胞疗法。

结论

巨噬细胞在TME中构成复杂调控网络，通过介导血管生成、抗原呈递、代谢重编程等过程影响肿瘤进展。随着基因编辑技术和纳米材料的发展，通过多途径激活巨噬细胞以介导抗肿瘤免疫反应已成为研究热点。例如，基因工程化细胞膜包封的磁性纳米颗粒可实现对TAMs的精准调控，为癌症治疗提供新方向。