揭示PPP1R14B通过调控JAK2/STAT3/AR通路促进前列腺癌进展及恩杂鲁胺耐药性的新机制与靶向治疗策略

本研究深入探讨了PPP1R14B在前列腺癌（PCa）中的关键作用，发现其通过JAK2/STAT3通路调控雄激素受体（AR）表达，形成正反馈环促进肿瘤恶性进展及恩杂鲁胺耐药。同时筛选出金雀异黄素（genistein）可靶向PPP1R14B抑制STAT3/AR轴，为克服耐药性提供新治疗策略。

　　

Section snippets

Cell culture and reagents

正常人前列腺上皮细胞系（RWPE-1）和前列腺癌细胞系（LNCap、VCap、22RV1、PC3、DU145）均源自甘肃省泌尿疾病临床研究中心，在37°C、5% CO₂湿润培养箱中培养。RWPE-1使用DMEM培养基（Gibco），其余细胞系使用1640培养基（Gibco），所有培养基均添加10%胎牛血清（Gibco）。细胞株均定期进行支原体检测。

PPP1R14B在PCa组织中高表达且与T分期和Gleason评分显著相关

通过TCGA数据库分析发现，PPP1R14B在包括PCa在内的十余种常见肿瘤中的RNA表达水平显著高于正常组织（图1A、B），且与PCa患者Gleason评分呈显著正相关，与5年生存率呈负相关（图1C、D）。为验证此结果，我们收集72例患者手术标本进行免疫组化检测，结果显示PPP1R14B在癌组织中表达显著升高（图1E），且与高Gleason评分（图1F）和晚期T分期（图1G）密切相关。

Discussion

PCa的发病机制复杂，晚期治疗困难。基于前列腺特异性抗原（PSA）的诊断易出现假阳性，而常用治疗方法如雄激素剥夺疗法（ADT）和抗雄激素治疗虽有效但 inevitably 产生耐药。因此，探索PCa的新发病机制及分子靶点至关重要。既往研究表明PPP1R14B在多种人类癌症中异常表达，本研究进一步揭示其通过JAK2/STAT3-AR信号轴驱动PCa进展和恩杂鲁胺耐药的正反馈调控机制，为靶向治疗提供新视角。

Conclusion

本研究揭示了PPP1R14B在PCa进展和恩杂鲁胺耐药中的重要作用，其与STAT3形成的正反馈环调控机制支持了这一发现。此外，我们阐明了金雀异黄素通过靶向PPP1R14B抑制STAT3/AR通路的机制，为降低PCa恩杂鲁胺耐药性提供了新型治疗策略。