OTUD3基因突变通过破坏肠道屏障功能导致溃疡性结肠炎的易感性机制研究

本研究针对溃疡性结肠炎（UC）的遗传机制展开深入探索，发现罕见OTUD3基因变异通过破坏肠道上皮屏障功能、加剧内质网应激和免疫调控异常，导致结肠炎发生。研究人员通过家系全外显子测序、基因敲除小鼠模型和细胞功能实验，证实OTUD3在维持结肠上皮稳态中的关键作用，为UC的精准防治提供新靶点。

　　

溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）作为一种慢性炎症性肠病，长期以来困扰着全球数百万患者。尽管全基因组关联研究已发现数百个常见遗传变异与UC相关，但这些变异对疾病风险的贡献有限，尤其难以解释那些具有明显家族聚集性的重症病例。这提示，在传统常见变异之外，可能还存在某些罕见但效应显著的遗传变异，它们或许能揭示UC发病过程中尚未被认识的关键生物学通路。

为解答这一科学问题，由Rabina Giri、Minyi Lee和Jakob Begun等来自澳大利亚昆士兰大学医学院的研究团队开展了一项突破性研究，成果发表在《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》。他们从一个需行结肠切除术的多代UC家系入手，通过全外显子测序技术锁定了一个罕见突变基因——OTUD3（Ovarian Tumor Domain Containing 3）。后续研究不仅证实该基因突变导致肠道屏障功能受损、紧密连接（Tight-Junction）紊乱和内质网应激（ER stress）加剧，还揭示了OTUD3缺陷如何引起肠道菌群侵入和自发进行性结肠炎。更重要的是，在多个UC队列中均发现OTUD3罕见有害变异的富集现象，表明该基因在UC发病中具有广泛意义。

研究人员运用了多项关键技术开展本研究。首先，他们通过对一个多代UC家系进行全外显子测序锁定候选基因；随后构建了OTUD3全身性敲除、肠道特异性敲除及杂合子缺失的小鼠模型；利用人类结肠活检组织和肠道类器官（organoids）通过qRT-PCR（定量逆转录聚合酶链反应）和免疫荧光分析OTUD3表达；在不同UC患者队列中分析罕见有害变异的分布；最后通过细胞功能回复实验，将携带OTUD3错义变异的质粒转染至OTUD3敲除细胞系，观察其对细胞因子刺激的响应。

在“背景与目的”部分，研究者指出严重UC家族中可能存在罕见大效应变异，而本研究正是为了揭示OTUD3在UC发病中的作用机制。

“方法”部分显示，研究团队不仅完成了家系基因测序和动物模型构建，还开展了分子表达检测、人群遗传分析与细胞功能实验，形成了一套完整的功能遗传学验证体系。

“结果”部分包含多项重要发现：

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  在OTUD3缺陷小鼠中，无论全身性敲除、杂合缺失或肠道特异性缺失，均出现屏障完整性受损、紧密连接调控异常、内质网应激上升以及肠腔细菌深入隐窝的现象，这些病理改变均先于自发性进展性结肠炎的出现；
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  在不同UC队列中，罕见有害的OTUD3变异显著富集；
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  在肠上皮细胞系中引入OTUD3变异，可重现基因敲除小鼠中所见的免疫失调表型；
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  在未经过基因型筛选的UC患者静止期结肠上皮中，OTUD3的mRNA和蛋白表达均显著低于非UC对照组。

“结论”部分总结指出，OTUD3是结肠上皮屏障功能的关键维护者，其功能缺失或变异参与UC的发病机制。这一发现不仅深化了对UC遗传基础的理解，也为开发新的治疗策略——例如针对OTUD3通路或屏障功能的干预措施——提供了重要的理论依据。

该研究的重大意义在于首次将OTUD3与UC的遗传易感性和发病机制直接关联，从分子机制、动物模型、人群队列到细胞表型等多个层面提供了扎实证据。此外，研究还提示针对上皮屏障功能和内质网应激通路可能是未来UC治疗的重要方向。对于具有家族史或罕见OTUD3变异的患者，该项研究也为潜在的精準医学策略奠定了基石。