糖尿病视网膜病变与全因死亡率：HbA1c的因果中介作用分析

《Diabetes Research and Clinical Practice》：Diabetic retinopathy and mortality in adults with diabetes: causal mediation analysis of the role of HbA1c

本研究针对糖尿病视网膜病变（DR）与全因死亡率关联机制尚不明确的问题，通过分析NHANES 2001-2018周期5,658例糖尿病患者数据，运用因果中介模型首次量化了糖化血红蛋白（HbA1c）的中介效应。结果显示DR患者死亡风险增加34%，HbA1c水平每升高1%死亡风险增加7%，其中9.1%的死亡风险由HbA1c介导。该研究为DR通过血糖负荷影响死亡风险的病理机制提供了实证依据，对糖尿病综合管理具有重要临床指导意义。

　　

糖尿病已成为全球公共卫生重大挑战，影响着超过5亿成年人，是全球死亡和残疾调整生命年的主要诱因之一。这种疾病以慢性高血糖为特征，会导致广泛的血管并发症。尽管治疗和监测手段不断进步，糖尿病患者相比普通人群仍面临显著增加的早逝风险。糖尿病视网膜病变（DR）作为糖尿病最常见的微血管并发症之一，是劳动年龄成年人视力损害和失明的主要原因。全球估计约三分之一的糖尿病患者在病程中会发展DR。除了眼科后果，DR还被认为是全身微血管功能障碍的替代标志物，多项研究证明其与心血管疾病和全因死亡率风险增加相关。

然而，这种关联的强度和一致性在不同人群和分析模型间存在差异。有些研究报告了独立于传统风险因素的显著关联，而其他研究显示在调整血糖控制和其他合并症后这种关系会减弱。糖化血红蛋白（HbA1c）是长期血糖控制的金标准生物标志物，广泛应用于糖尿病诊断、监测和风险分层。HbA1c不仅预测DR的发生和进展，还是不良心血管和死亡结局的既定风险因素。尽管这些发现支持HbA1c的预后重要性，但关于其在DR与死亡率关系中潜在中介作用的证据有限。理解血糖负荷（以HbA1c反映）是否部分解释了DR与死亡之间的联系，可能为视网膜微血管损伤的系统性影响提供重要见解。

DR与死亡风险增加之间的关联已被一致报道，关于这种联系的存在几乎没有争议。鉴于这种现象已充分确立，下一个关键问题是阐明其潜在机制。现有假设包括炎症和免疫通路。研究人员假设慢性高血糖（以升高的HbA1c水平反映）可能作为DR与死亡率之间的机制桥梁。虽然HbA1c被公认既是DR的预测因子又是死亡率的独立风险因素，但其作为该通路中介者的潜在作用尚未得到系统检验。解决这一知识空白可以澄清血糖负荷是否是连接视网膜微血管损伤与死亡风险增加的关键通路，从而为潜在干预目标提供新见解。

因此，本研究旨在评估HbA1c对美国全国代表性样本中糖尿病成人糖尿病视网膜病变与全因死亡率关联的中介效应。研究人员利用国家健康与营养检查调查（NHANES）数据，应用因果中介分析将DR对死亡率的总效应分解为直接和间接成分。这些发现可能会增进我们对微血管并发症与死亡率之间病理生理联系的理解，并为旨在改善糖尿病患者长期结局的临床策略提供信息。该研究论文发表在《Diabetes Research and Clinical Practice》杂志上。

研究人员利用NHANES 2001-2018周期的数据，最终纳入了5,658名具有完整HbA1c测量和死亡率随访数据的糖尿病患者。研究采用问卷调查评估DR状态，通过标准化实验室方法测量HbA1c水平，并通过与国家死亡指数（NDI）链接确定全因死亡率。统计分析采用Cox比例风险模型评估关联性，并使用R软件的mediation包进行因果中介分析，所有模型均调整了人口统计学、社会经济和临床混杂因素。

研究结果显示，与无DR的参与者相比，有DR的参与者全因死亡率风险高出34%（调整后HR=1.34）。较高的HbA1c水平也与死亡率增加相关（每增加1%：HR=1.07），最高HbA1c三分位数组比最低组死亡风险高30%（HR:1.30）。中介分析表明，HbA1c解释了DR相关超额死亡风险的9.1%，表明DR可能部分通过增加血糖负荷来提升死亡风险。

3.1. 研究人群的人口学和临床特征

研究纳入了5,658名成人糖尿病患者，其中1,207名（21.3%）被确定为有糖尿病视网膜病变（DR）。有DR的参与者平均HbA1c水平显著高于无DR者（7.78% vs. 7.33%）。DR组高血压患病率也显著更高（72.83% vs. 67.42%）。教育程度在组间存在差异，DR组中低教育水平比例更高（39.44% vs. 35.48%）。此外，DR组低收入比例更高（PIR<1.30：37.03% vs. 31.52%）。DR组全因死亡率显著高于无DR组（67.03% vs. 25.84%）。

3.2. HbA1c与全因死亡率的关联：Cox比例风险模型结果

当作为连续变量分析时，HbA1c与全因死亡率呈正相关（调整后HR: 1.07）。当按三分位数分类时，最高三分位数组比最低组死亡风险高30%（HR: 1.30）。中间三分位数组与最低组无显著差异（HR: 1.01）。 across三分位数观察到显著趋势。

3.3. DR通过HbA1c影响死亡率的因果中介分析

因果中介分析显示DR对全因死亡率有显著效应，部分由HbA1c介导。DR对死亡率的总效应估计为-81.999，HbA1c的中介效应为-7.474，表明HbA1c部分介导了DR与死亡率之间的关系。DR对死亡率的直接效应也显著（估计值=-74.525）。HbA1c介导的总效应比例为0.091，表明约9.1%的DR与死亡率关联由HbA1c解释。

3.4. 按糖尿病视网膜病变状态划分的Kaplan-Meier生存分析

Kaplan-Meier生存曲线显示，在整个随访期间，有DR的参与者比无DR者生存概率更低。两组间生存分布差异具有统计学显著性。

研究讨论部分指出，该研究首次使用因果中介框架量化了HbA1c在DR与死亡率关联中的中介作用。虽然HbA1c解释了约9.1%的总效应，但大部分效应仍独立于血糖负荷，表明DR反映了更广泛的系统性血管功能障碍。这些发现强调了DR的双重角色：既是微血管并发症，又是系统性风险的标志物，强化了将视网膜筛查与综合代谢管理相结合以降低糖尿病患者死亡率的必要性。

研究结论认为，在美国全国代表性的糖尿病成人队列中，糖尿病视网膜病变与全因死亡率增加显著相关，糖化血红蛋白部分中介了这种关联。尽管HbA1c解释了观察效应的较小比例，但大部分仍独立于血糖负荷，表明DR反映了更广泛的系统性血管功能障碍。这些发现强调了将视网膜筛查与综合代谢管理相结合的整合方法对降低糖尿病患者死亡率的必要性。

研究的局限性包括观察性设计无法确定因果推断、DR通过自我报告而非视网膜成像评估、HbA1c仅基线测量一次、某些变量存在缺失数据以及样本量相对有限等。尽管如此，该研究为理解DR通过血糖负荷影响死亡风险的机制提供了重要证据，对糖尿病患者的临床管理具有指导意义。