综述：药物研发生态系统的生产力挑战：转型之路

本综述深度剖析了制药行业持续二十余年的研发生产力下滑问题，系统阐述了其对产业结构和战略的深远影响。文章指出，尽管FDA新药批准数量近年创纪录，但Eroom‘s Law（反摩尔定律）现象依然存在，大型药企（Big Pharma）通过向BIPCO模式转型、优化决策流程、聚焦外部创新和孤儿药开发等策略应对挑战，而生物科技公司（Biotech）、服务提供商（CRO/CDMO）等生态角色则以不同方式参与价值创造与捕获，共同构成了相互依存的生物制药创新生态系统。

　　

药物研发生态系统的生产力挑战：转型之路

引言：基于研究的制药公司面临的研发生产力挑战

制药研发生产力，即研发投资回报率（如何高效地将资源转化为新药上市等定义输出（研发效率），或如何有效从中获取医学或商业价值（研发有效性）的问题，已被深入研究超过20年。这一系统性问题影响整个制药行业，迫使许多领先公司调整其研发模式，从而塑造了内部能力和外部创新策略。作为回应，行业已演变成一个复杂、相互依赖的生物制药生态系统，涵盖大型制药公司、生物科技创新者和专业服务提供商。

导致研发生产力低下的关键因素包括：科学与技术的高度复杂性（如多因素疾病、个性化医疗、基因和细胞疗法等新治疗模式及数据科学与人工智能的整合）；药物开发和审批的高监管门槛（提高的安全有效性标准、更长久复杂的临床试验要求及更严格的上市后监督）；漫长的研发时间表（药物发现与开发平均需14年）；高昂的药物发现与开发成本（每新批准药物成本超过26亿美元）；昂贵的技术和资产收购（2012至2021年间超5000亿美元）；以及低（临床）成功率（从首次人体试验到上市的成功概率仅为14.3%）。

其定义核心是每新药成本的持续上升——这一趋势被称为Eroom's Law（反摩尔定律）。尽管近年来FDA批准新药数量创下纪录，但研发投资（2021年达2710亿美元）的增速并未带来批准数量的同步增长，领先制药公司的相对研发产出（新药数量和创新质量）已然下降。批准数量的增加很大程度上可归因于专注于罕见病等小众适应症的小型公司。因此，不断上升的每新药研发成本抵消了行业在批准数量上的收益，表明整体研发生产力并未改善。

大型制药公司在研发生产力背景下的商业模式

大型制药公司传统上构成行业的寡头垄断核心。对这些领先公司而言，研发生产力是一个巨大的企业挑战，以至于引发对其创新驱动商业模式长期可持续性的担忧。例如，在2001至2020年间，近半数领先制药公司不得不通过并购（M&A）来弥补其负面的研发生产力。

作为回应，领先公司开始通过以下方式重塑其研发商业模式：优化运营活动和决策（如辉瑞、百时美施贵宝和阿斯利康提高了其研发组织的效率）；重新思考价值创造的逻辑，转向更多外部研发（从传统的完全整合制药公司（FIPCO）模式转变为以整合外部资产为核心创新策略的模式，即生物科技杠杆化制药公司（BIPCO）模型。例如，2015至2021年间，领先制药公司赞助了138种FDA新批准药物，其中65%源自外部，仅28%为内部发现和开发）；将孤儿药开发纳入其价值创造过程（2014至2023年间，FDA批准了229种行业孤儿药，其中105种由前20大制药公司赞助）；以及重新定义创新本身——特别是如何定义“创新”以及何种创新水平被认为适合价值捕获。对于一些公司，价值捕获更有效地通过扩展已确立疗法（通常是重磅药物）的商业潜力来实现，而非仅仅依赖大量新药批准作为研发战略基础。Humira?（阿达木单抗，艾伯维）和Keytruda?（帕博利珠单抗，默克公司）是这种方法的成功范例。这一战略转变反映了如下理解：虽然价值创造来自高效的研发组织，但价值捕获主要由个体资产驱动——其中超级重磅药物在确保财务稳定方面扮演关键角色。

研发生产力与生物制药生态系统

生态系统可定义为一个相互依赖且异质的参与者网络，其中活动相互影响。根据扩展定义，生物制药生态系统可理解为一个复杂的创新网络，整合了所有相关参与者——行业、投资者、公共研究机构、监管机构和政策制定者——以及它们之间的经济动态和相互依赖关系，以共生方式运作，共同推动生物医学科学与技术、驱动创新，并实现新药的发现与开发。在此，价值创造（产生价值的过程）和价值捕获（从价值创造中获取回报的过程）是所涉公司的基本活动。

在此背景下，尽管生物制药生态系统中的公司在目的、定位、治疗模式、治疗领域或使用开放 versus 封闭研发方法方面有所不同，但可根据其价值创造和捕获机制分类，基本分为四类：（i）大型制药公司，（ii）中型制药公司，（iii）生物科技创新者，和（iv）服务提供商。尽管基本的行业条件（如监管和质量标准或技术强度）影响所有公司，但我们认为各类别受研发生产力挑战的影响程度并不均等。

生物科技创新者通常采用特许权收入制药公司（RIPCO）或基于平台的商业模式，通常不运营从药物发现到商业化的完整价值链。相反，他们专注于开发技术平台或先导资产（价值创造），意图将其许可或出售给大型制药公司（价值捕获）。生物科技创新者常受限于资源（财务资本和药物开发能力），并依赖波动的公开市场（上市生物科技）或风险资本 funding（私人生物科技）。此外，新型治疗模式（如细胞和基因疗法）的可扩展性对其成长为完全整合的大规模运营构成重大挑战。鉴于其资源限制、生物医学科学日益复杂以及投资者对及时退出的期望，许多生物科技公司将自己定位为大型制药公司的战略合作伙伴，从而成为领先公司价值创造网络的重要组成部分。仅2024年，行业就记录了136起并购交易和771起药企与生物科技公司间的合作伙伴关系，凸显了生物科技公司、生物科技投资者和制药公司在生物制药生态系统中的紧密协作。因此，我们认为，就生物科技的定位及其创造和捕获价值的方式而言，他们的优先事项仍然是资助药物研究并与大型制药公司进行战略合作，而非应对更广泛的研发生产力问题。

中型制药公司发现自己处于中间困境——他们缺乏维持端到端整合商业模式所需的规模和资源，同时又规模太大而无法仅作为成本高效的生物科技创新者运营。虽然与所有研究型公司一样，他们受到药物研究巨大成本的负面影响，但他们的主要挑战并非研发效率本身，因为其研发管线通常较小。相反，他们的主要挑战是研究驱动商业模式的财务可持续性。具体而言，他们能否获得研发资金和竞争能力以应对药物研发日益增长的复杂性。随着每新药成本估计超过26亿美元，中型公司显然无法再维持纯粹基于研发的商业模式（如大型制药公司所示）。因此，他们面临两个基本选择：（i）将自己定位为小众专家，如Vertex Pharmaceuticals或Ipsen Pharma，专注于罕见病，其重点可能更多地放在价值创造而非价值捕获上（如在更具竞争力的成熟市场细分中预期的那样）；或（ii）完全退出市场，如ALTANA Pharma所示（2006年与Nycomed合并，后于2012年被武田收购，因其未能开发出商业成功的继任产品来替代重磅药物泮托拉唑）。

服务提供商，如研究服务公司或临床研究组织（CRO），兴起于1980和1990年代，并日益接管领先公司价值创造过程的部分环节，如毒理学研究或临床试验操作。通过这样做，他们支持大型制药公司通过以更低成本和更大灵活性外包部分价值链来提高研发效率，特别是在药物研发的高技术风险和计划不确定性背景下。这反过来使领先公司能够大规模外包，同时将内部资源集中于对维持其竞争优势至关重要的价值链环节。

合同开发和制造组织（CDMO）也在价值链的一小部分环节运营，其创造价值不仅通过提供优质服务，还特别通过对冲战略风险，承担生产设施的高投资成本（通常为数亿美元）——原研公司通常因小型研发管线和单个研发项目的低成功率而无法证明这些投资的合理性。这使得他们与CRO一样，成为领先公司价值创造网络的重要组成部分。然而，当一种主要药物成功时，如最近的GLP-1热潮所示，这些投资变得可行。例如，诺和诺德以190亿美元收购Catalent，并投资41亿美元扩大Ozempic?和Wegovy?的生产。同样，礼来公司计划投资270亿美元于生产设施，由Mounjaro?的成功驱动。

与上述类别相比，研发生产力的挑战使端到端整合的制药公司持续承受压力，需要管理（i）大型研发组织（规模经济发挥作用），和（ii）广泛多样的项目组合，以确保稳定的研发产出。此外，他们必须日益依赖外部创新，因为内部研发 alone 无法保证所需的新药稳定流。具体而言，鉴于其年度数十亿美元的研发投资，大型制药公司的投资者对其施加巨大压力，以确保研发效率（研发支出与新药批准的适当比率）和研发有效性（相对于研发投资的高水平商业成功）。这反过来影响了商业模式向最大化研发生产力的演变：大型制药公司的商业模式可持续性取决于持续推出高销售药物或维持超级重磅药物，因为这些药物对于资助大型研发基础设施、覆盖药物开发成本以及资助价值创造和捕获所需的昂贵并购至关重要。

结论性意见与未来展望：研发生产力最终只是大型制药公司的问题吗？

我们认为，只有最大的制药公司运营着成熟、端到端整合的商业模式（FIPCO或BIPCO），因此直接并完全受到研发生产力挑战的影响。鉴于其通过创新实现增长的导向，这些公司通常（i）遵循首创（first-in-class）策略，这要求他们（ii）利用新科学，（iii）承担药物研究的固有风险，（iv）投入大量资源于药物开发，（v）在非常长的时间线上资助研发支出，以及（vi）通过推出新药（无论是内部发现还是外部收购）确保增长。因此，他们必须应对最大化研发效率与有效性的双重挑战，以确保业务可持续性，这体现在大型制药公司对商业模式的调整以及众多提升研发绩效的举措上。

生物科技创新者和其他研究型公司通常无法达到优化整个价值链的研发效率或调整商业模式以实现研发有效性变得相关的阶段，因为他们在研发的较小部分运营或承担生态系统中的不同角色。相反，他们优先处理其议程上的不同问题。尽管如此，财务指标可能呈现不同的图景：例如，一项关于投资者回报的研究显示（1980-2015年），制药公司表现优于生物科技公司。其次，生物科技创新者管线资产较少，吸收失败的能力不如大型制药公司，使其更易业务失败。第三，自COVID-19大流行以来，纳斯达克生物技术指数的下跌也比NYSE Arca Pharmaceutical指数更为剧烈，表明研发生产力压力对早期生物科技公司的影响比大型制药公司更重。我们认为，这些提到的财务指标可能与研发生产力相关；然而，更可能是额外因素影响了初创公司的估值。

更仔细地评估，甚至可以说他们受益于领先公司面临的研发生产力挑战，因为他们是其价值创造过程的一部分。从这个意义上讲，大型制药公司的成功取决于其他生态系统参与者的贡献，所有参与者通过相互共同进化的动态过程相互关联。

例如，生物科技创新者受益于大型制药公司管理高复杂度科技、填补研发管线缺口和解决产品组合问题的需求。因此，生物科技公司将大型制药公司视为融资来源（通过许可协议、股权投资或收购体现——大型制药公司作为生物科技创新者和投资者的退出策略选项）。

为了抵消巨大的研发投资，领先公司瞄准具有最高商业潜力的市场细分，留下空白让中型公司通过非竞争性小众（专业）策略或低风险的“me-too”方法填补，这些方法建立在大型制药公司昂贵的成功与失败之上。

CRO和CDMO受益于领先制药公司需要将其资源集中于价值链关键环节的需求。特别是在研发极低成功率和长周期的情况下，服务提供商在提高效率和最小化整个研发过程风险方面承担重要角色。

遵循这一推理，研发生产力挑战不仅塑造了过去20年领先制药公司的策略（推动大多数公司采用BIPCO模型），而且改变了整个行业。它创造了当今相互连接的生物制药生态系统，大型制药公司处于其中心，因其大量的研发投资而承担最高风险，并面临产生高回报的持续压力，从而陷入持续优化研发生产力的循环。其他参与者支持大型制药公司提高其研发效率，并因此参与其价值创造，同时他们大多依赖其绩效和成功。由此可以得出结论，研发生产力仍然是生物制药生态系统中的一个普遍挑战，尽管其直接影响主要对大型制药公司最为显著。