综述：靶向眼部血管病变的治疗策略：当前进展与新挑战

本综述系统探讨了以VEGF（血管内皮生长因子）为核心的抗血管生成疗法在湿性AMD（年龄相关性黄斑变性）、DME（糖尿病性黄斑水肿）等眼部血管病变中的应用与局限，并前瞻性评述了靶向PDGF（血小板衍生生长因子）、Ang-2（血管生成素-2）、Tie2（酪氨酸激酶含免疫球蛋白样和表皮生长因子样结构域2）等新兴靶点的治疗策略及长效制剂、基因治疗等创新技术，为优化临床治疗路径提供重要参考。

　　

引言

血管生成是从已有血管系统中形成新血管的基本生物学过程，在胚胎发育、组织生长和修复中至关重要。生理性血管生成受到严格调控且短暂发生，而病理性血管生成则源于调控失衡，导致持续异常的血管新生。在眼部，异常血管生成是视力丧失的主要原因，其特征是形成紊乱、渗漏的血管，损害组织完整性和功能。

VEGF家族，特别是VEGF-A，是血管生成的关键介质。VEGF配体通过与其受体（主要是VEGFR-1和VEGFR-2）结合，促进内皮细胞增殖、迁移和存活。除VEGF轴外，VEGF非依赖性的促血管生成因子如ELR⁺CXC趋化因子也参与新生血管反应。血管生成由刺激性和抑制性信号之间的动态平衡调节。内源性血管生成抑制剂有助于通过抵消促血管生成通路来维持血管静息状态。然而，在眼部血管生成性疾病中，这种平衡向促血管生成状态倾斜，这一过程通常被称为“血管生成开关”。

眼睛是视觉系统的核心器官，解剖学上分为前段和后段。视网膜是眼中的神经感觉组织层，将光转换为神经信号。黄斑富含视锥细胞，对敏锐的中心视力至关重要。与其他组织一样，眼部血管生成受严格调控的机制支配以维持稳态。然而，一系列眼部病理以病理性新生血管为特征，这是全球视力损害和失明的主要原因。在这些疾病中，炎症、缺氧和氧化应激等刺激驱动VEGF-A过表达和其他血管生成介质的上调。由此产生的血管系统不成熟且通透性过高，促进水肿、出血、纤维化和视网膜脱离，最终导致视力丧失。

以异常眼部血管生成为特征的病理包括湿性AMD、糖尿病性视网膜病变（DR）和新生血管性青光眼。这些疾病共同影响全球数百万人，并构成重大的治疗挑战。

渗出性（湿性）AMD

病因学

AMD是一种进行性黄斑部视网膜疾病，是55岁后失明的主要原因，占全球病例的6–9%。患病率预计将从2020年的1.96亿上升至2040年的2.88亿。疾病进展始于玻璃膜疣和视网膜色素上皮（RPE）细胞迁移引起的色素变化，进而发展为地图状萎缩（“干性”AMD）或脉络膜新生血管（“湿性”AMD）。这种新生血管由氧化应激和补体激活触发的VEGF-A上调驱动，导致视网膜液体积聚、出血和纤维化。约10–15%的干性AMD病例会进展为湿性AMD，后者虽较不常见，但可在数月内导致严重视力丧失。未经治疗，79–90%的患者有因新生血管并发症而失明的风险。

风险因素包括人口统计学、环境和遗传决定因素。年龄是最强的风险因素，75岁后风险增加两倍，影响约30%的85岁以上美国人。吸烟使风险增加两到四倍，而高饱和脂肪摄入使患病率翻倍；单不饱和脂肪可能具有保护作用。遗传因素贡献很大，晚期AMD的遗传性估计为71%。

治疗

湿性AMD的治疗包括光疗和抗VEGF药物。

光疗

激光光凝术于1980年代末引入，通过应用聚焦热激光烧灼RPE来靶向异常的脉络膜新生血管。尽管黄斑光凝术在特定病例中显示减少了视力丧失，但其 collateral damage、瘢痕形成和暗点限制了其效用，导致被弃用。

维替泊芬光动力疗法（PDT）后来提供了更高的选择性。静脉输注后，激光激活产生活性氧（ROS），损伤新生血管内皮。FDA于2002年批准（法国于2000年批准），PDT在一些患者中稳定了视力，但因疗效有限， largely 被抗VEGF药物取代。

当前疗法

抗VEGF药物是当前的标准护理。

雷珠单抗（Lucentis?）是Genentech开发的一种靶向所有VEGF-A亚型的单克隆抗体片段。MARINA（ minimally classic/occult新生血管）和ANCHOR（ predominantly classic lesions）试验显示了其疗效。超过94%的视力得以保存，1年时改善25–40%，于2006年获FDA批准。

阿柏西普（Eylea?）是Regeneron Pharmaceuticals和Bayer HealthCare开发的一种VEGFR-1/2融合蛋白，以高亲和力结合VEGF-A和胎盘生长因子（PlGF）。III期VIEW1/2研究证实了其与雷珠单抗的非劣效性，且每2个月给药一次（ after three monthly loading injections），降低了治疗负担（更好的耐受性，更少的眼部副作用）。于2011年获FDA批准。

Brolucizumab（Beovu?）是诺华制药开发的一种小抗体片段（26 kDa），抑制所有VEGF-A亚型。III期HAWK和HARRIER试验证明其疗效与阿柏西普相当，且耐久性更长。于2019年获FDA批准。

Faricimab（Vabysmo?）是罗氏开发的一种双特异性抗体，同时靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2）。TENAYA和LUCERNE试验显示其与阿柏西普非劣效，于2022年获FDA批准。

Bevacizumab（Avastin?）是Genentech开发的一种肿瘤药物，因其成本效益而常被超说明书使用（或在法国通过临时授权使用）。CATT、IVAN和GEFAL试验证实了其与雷珠单抗的非劣效性，尽管全身性不良事件仍有争议。

Pegaptanib sodium（Macugen?）是辉瑞开发的第一个抗VEGF药物（2004年在美国批准，2006年在法国批准）。这是一种28碱基的PEG化RNA适体，选择性靶向VEGF-A₁₆₅。VISION试验证明了其视力益处，但视网膜脱离等不良事件限制了其使用，导致其于2013年从大多数市场撤市。

玻璃体内注射仍然有效，但存在结膜下出血和注射不适等风险。这推动了新型生物制剂、小分子和先进递送系统的开发。

新兴疗法

康柏西普（Conbercept）是一种与阿柏西普相似的VEGFR融合蛋白，由成都康弘开发。在中国的早期试验中显示出前景，但在III期PANDA1/2试验中未能达到终点，导致于2021年终止。然而，它在中国仍然重要，已获批用于湿性AMD十多年，并且仍然是眼科护理的核心。

Abicipar pegol是艾尔建开发的一种34 kDa的非单克隆抗体，基于DARPin技术，其VEGF亲和力与阿柏西普相当。III期试验CEDAR和SEQUOIA证明，与雷珠单抗相比，其视力改善或稳定且给药频率更低。然而，高发生率的眼内炎症导致其开发停止。

OPT-302是Opthea开发的一种可溶性VEGFR-3诱饵，中和VEGF-C和VEGF-D。I期试验证明了其安全性以及良好的药代动力学特性，无论是单独使用还是与雷珠单抗联用。II期试验显示，与单用雷珠单抗相比，其改善了视力并减少了黄斑厚度。评估OPT-302与阿柏西普和雷珠单抗联用的III期COAST和SHORE试验正在进行中。然而，COAST未达到最佳矫正视力（BCVA）平均变化的主要终点，这可能会阻碍其进一步开发。

Pazopanib（Votrient?，葛兰素史克）是一种口服VEGFR抑制剂，最初批准用于透明细胞肾癌，曾 tested for neovascular eye diseases。早期I/II期试验显示良好的耐受性以及视力和视网膜厚度的改善，但II期试验因缺乏疗效而停止。通过滴眼剂的替代给药方式也显示出良好的耐受性，但在1年后与雷珠单抗相比无显著益处。

PAN-90806（PanOptica）是一种用于新生血管性AMD及相关疾病的局部VEGFR-2抑制剂，提供了一种非侵入性选择。在I/II期试验中，约50%的患者受益，无论是单独使用还是与雷珠单抗联合使用。其他剂量探索性I/II期研究已完成，但结果待定。

Squalamine lactate是一种天然类固醇，由Genaera和Ohr Pharmaceutical开发，可阻断VEGF信号传导。II期IMPACT试验显示，与雷珠单抗联合使用时，视力改善42%，而单用雷珠单抗为28%。III期MAKO试验因疗效不明确而中止。

Pegpleranib是一种29核苷酸的PEG化DNA适体，由Ophthotech开发，靶向PDGF，主要与雷珠单抗联合进行评估。在彻底报告和分析试验结果后，其开发被终止。

当前疗法显著改善了湿性AMD的管理，保留了中心视力和生活质量。抗VEGF药物仍然是基石，能有效控制新生血管，但尚无治愈方法。挑战包括频繁的玻璃体内注射、患者反应可变以及有限的长期疗效。早期新生血管可能比以前认为的更复杂，突出了治疗时机的重要性。药物配方和递送，特别是非侵入性的后段给药方法，仍然是关键障碍。未来的进展需要持续研究疾病机制、识别新的治疗靶点以及开发更有效和患者友好的递送平台。

糖尿病性视网膜病变（DR）

病因学

DR是糖尿病的微血管并发症，是成年人严重视力丧失的主要原因。在美国，DR患病率预计到2050年将达到1600万，其中约340万面临视力威胁并发症的风险。临床上，DR分为非增殖性糖尿病性视网膜病变（NPDR）和增殖性糖尿病性视网膜病变（PDR）阶段。NPDR是早期阶段，表现为血管通透性增加、毛细血管闭塞、微动脉瘤、出血和硬性渗出，通常无症状。PDR更晚期，以新生血管为特征，可因玻璃体出血或牵拉性视网膜脱离导致严重视力丧失。患病率在1型糖尿病中为77.3%，在2型糖尿病中为25.1%。

多种风险因素导致DR进展，包括糖尿病病程、神经病变、高血糖、高血压、肥胖和血脂异常。其中许多是可改变的，以减缓疾病进展。遗传易感性显著：DR是多基因的，DR的遗传性为27%，PDR为52%。家族史使个体风险增加一倍至两倍。

治疗

DR管理结合了预防和治疗策略。严格的血糖和血压控制至关重要。对于晚期疾病，全视网膜光凝术（PRP）是严重NPDR和PDR的标准治疗，可将中度至重度视力丧失减少约50%。其他干预措施包括玻璃体切除术和抗VEGF药物，如雷珠单抗、阿柏西普和faricimab。

总体而言，PRP仍然是PDR的主要治疗方法。在NPDR中，主要挑战是预防，突显了需要进行长期研究以确定有效干预措施的需求。

糖尿病性黄斑水肿（DME）

病因学

DME，也称为糖尿病性黄斑病变，是糖尿病 mellitus 的一种威胁视力的后果，源于胰岛素缺乏（1型）或胰岛素产生不足（2型）导致的慢性高血糖。2021年，全球估计有5.366亿成年人患有糖尿病，预计到2045年将达到7.832亿。DR是DME的主要前兆，影响全球34.6%的糖尿病患者。最威胁视力的DR形式是PDR和DME，DME发生在6.81%的糖尿病患者中。虽然PDR可导致严重视力丧失，但DME是更常见的视力损害原因。DME可发生在任何DR阶段，但随着DR进展变得更频繁。它涉及黄斑部渗出液积聚，伴有视网膜增厚和硬性渗出，根据水肿或脂质沉积与中心凹的接近程度进行分类：轻度（远离中心）、中度（接近但未涉及中心）和重度（涉及中心）。

DME的关键结构改变是血-视网膜屏障破坏，导致血管渗漏和通透性过高。局部在视网膜产生的VEGF和促炎细胞因子是主要的分子介质。

几个风险因素有助于DME的发展，主要包括糖尿病病程和高血糖，早期强化血糖控制显示可将DME发病率减半。升高的血清脂质与DME病理核心的硬性渗出相关。高血压也是一个显著的风险因素。严重DR和白内障手术进一步增加DME风险。WESDR研究报告称，DME患病率从轻度DR的3%上升到严重DR的71%。白内障手术在糖尿病患者中风险更高，尤其是有预先存在的视网膜病变者，增加了术后黄斑水肿（ME）的风险。

治疗

风险因素控制

严格的血糖和血压控制仍然是基础。在FIELD研究中，非诺贝特在5年内使 focal laser 的需求减少了31%，而在AGREEMENT试验中，非诺贝特和辛伐他汀联合治疗使DR进展和干预需求减缓了40%。

focal laser photocoagulation

在ETDRS研究中得到验证，激光治疗通过靶向 focal leakage 或弥漫性视网膜增厚来降低严重视力丧失的风险。虽然现在 largely 被抗VEGF疗法取代，但 focal and grid laser 仍然相关，特别是在联合策略中，以增强视觉结果、改善耐久性和减少复发。

玻璃体切除术

通过减轻玻璃体黄斑牵拉和改善视网膜氧合，玻璃体切除术可有益于患有界面异常（如视网膜前膜或 taut posterior hyaloid）的患者。它在抗VEGF疗法出现之前常用，虽然在有 thickened posterior hyaloid membrane 的患者中早期结果令人鼓舞，但随后的试验不一致，限制了其用于难治性病例。

抗血管生成药物

目前，有五种抗血管生成药物用于治疗DME，其中四种已获得FDA批准。雷珠单抗是第一个获FDA批准用于DME的抗VEGF疗法（2012年）。在III期RISE和RIDE试验中，与安慰剂相比，每月玻璃体内注射（0.3或0.5 mg）在24个月内产生了显著的视力增益和视网膜形态学改善。通过视网膜电图证实了功能改善，且未增加心血管风险。

阿柏西普于2014年获FDA批准用于DME，在VIVID和VISTA试验（2 mg每4周一次；862名患者）中显示出优于激光光凝术的疗效，视力改善显著，持续至52周和100周。最近，III期PHOTON试验显示，高剂量阿柏西普（8 mg）维持了疗效，给药间隔为12-16周，在保持安全性的同时延长了治疗耐久性。

Brolucizumab于2022年获FDA批准用于DME。III期试验（KITE, KESTREL, KINGFISHER）证实了视力和中央视网膜厚度的显著改善（以6 mg q6w给药五次，然后q12w）。值得注意的是，超过40%的患者在初始负荷后维持了12周的间隔，表明与阿柏西普相比注射负担减少。在KINGFISHER中，brolucizumab以q4w给药，显示出相似的视觉结果，但中央 subfield thickness 减少优于其他治疗。

Faricimab也于2022年批准，在III期试验YOSEMITE（n=940）和RHINE（n=951）中进行了评估。在96周内，固定（6 mg q8w， after six monthly loading doses）和个性化治疗间隔（PTI）方案均达到了与阿柏西普（2 mg q8w， after five monthly injections）在1年时非劣效的结果，PTI组支持延长耐久性。最近的一项研究进一步证明了血管通透性和微动脉瘤负荷的减少，突出了其降低治疗后残余水肿发生率的潜力。

尽管未获FDA批准用于DME，贝伐珠单抗因成本优势而被广泛超说明书使用。在III期Protocol T试验（660名患者；每月玻璃体内注射，持续6个月）中，贝伐珠单抗（1.25 mg）、雷珠单抗（0.3 mg）和阿柏西普（2 mg）总体疗效相当。重要的是，结果随基线视力而变化：阿柏西普在初始视力较差的患者中更优，而在基线视力较好的患者中，各药物疗效相似。

皮质类固醇

鉴于炎症在DME中的核心作用，皮质类固醇仍然是抗VEGF疗法的重要辅助或替代方案，目前有三种药物获批。Ozurdex?是一种地塞米松（DEX）玻璃体内植入剂，含有700 μg药物，存在于可生物降解的基质中，提供持续4-6个月的释放。在III期MEAD试验中，DEX植入剂显著改善了视力，且安全性可接受。欧洲注册数据进一步证实了功能和解剖反应在3个月时达到峰值，在早期疾病中的益处大于晚期疾病。DEX植入剂获FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准用于DME。

ILUVIEN?是一种非生物降解的植入剂，释放氟轻松醋酸酯（FAc）（总共190 μg；0.2 μg/天），长达36个月。III期FAME A和B试验显示，在激光难治性DME患者中视力显著增益，从而获得FDA批准。PALADIN研究证实了长期疗效，尽管获益 onset 延迟（约6个月）。然而，白内障和眼压（IOP）升高等不良事件仍是担忧。

曲安奈德（TAc）已作为玻璃体内注射（通常为4 mg in 0.1 ml）进行评估。试验证明其在短期内改善了视力和视网膜厚度，尤其是在有视网膜前膜的患者中。然而，重复给药受到短暂性IOP升高和相对较短作用持续时间的限制。虽然如今未广泛使用，但TAc仍然是特定难治性病例的一种选择。

新兴疗法

尽管有各种可用的DME疗法，但目前尚无治愈方法，突显了对新方法的持续需求。几种新药正在研究中，其中一些已经进入临床开发的高级阶段（II期或III期）。

康柏西普已在多项DME试验中进行测试。在III期SAILING试验中，248名患者在12个月内接受玻璃体内康柏西普或激光光凝术。康柏西普实现了优越的视力增益和水肿减少。一项开放标签扩展证实了持久的益处，包括从激光转向康柏西普的患者有所改善。一项头对头研究在588名患者中显示，与雷珠单抗相比，康柏西普提供了更好的BCVA增益、更大的中央 macular thickness 减少和更少的不良事件。成本效益分析也 favor 康柏西普，导致中国于2019年批准该药用于DME。

Abicipar pegol，已研究用于新生血管性AMD，也已评估用于DME。在一项I/II期研究中，单次0.4 mg玻璃体内注射提供了8-12周的VEGF中和，在12周时改善了视力和视网膜厚度，尽管61%的眼睛出现眼内炎症。II期PALM试验在151名患者中比较了三种abicipar方案（1 mg q8w, 2 mg q8w, 2 mg q12w）与每月0.5 mg雷珠单抗。所有abicipar组均达到与雷珠单抗相当的疗效，但注意到玻璃体浮影和结膜出血等不良事件。这些结果支持进入III期试验。

OPT-302，一种VEGF-C/D trap，在AMD早期开发后正在DME中进行测试。在一项IIa期试验中，难治性DME患者每4周接受玻璃体内OPT-302 + 阿柏西普或阿柏西普 + 安慰剂。在12周时，各组视力增益相似，但联合治疗显示出减少视力丧失和更大程度减少中央视网膜厚度的趋势，且安全性相当。

KSI-301由Kodiak Sciences开发，是一种玻璃体内人源化抗VEGF-A抗体，与基于磷酸胆碱的高分子量（950 kDa）生物聚合物缀合，专为视网膜血管疾病设计。在一项I期试验中，九名患者在治疗后表现出显著的视觉和解剖学改善。两项III期试验GLEAM和GLIMMER评估了其在初治DME中的疗效、安全性和耐久性。然而，疗效结果不足，Kodiak Sciences停止了开发。

Risuteganib（ALG-1001; Luminate?）是Allegro Ophthalmics开发的一种合成五肽，抑制参与视网膜血管生成的多种整合素，提供长效效应。在I期试验中，剂量高达3 mg可改善BCVA并减少中央 macular thickness ≥90天，且无严重不良事件。一项II期研究（DEL MAR）比较了risuteganib（1–3 mg）与贝伐珠单抗和激光，在20周时显示与贝伐珠单抗非劣效。然而，8年后尚未进行III期试验，对其开发前景提出了疑问。

AKB-9778由Aerpio Therapeutics开发，是一种对位取代的苯磺酰胺类小分子合成物，通过抑制磷酸酶酪氨酸人蛋白β（HPTPβ）激活Tie2通路。这促进了血管稳定性，防止异常血管生长和渗漏。I期试验证实了其安全性。在II期TIME-2研究中，144名患者随机分配到：（i）AKB-9778每日两次 + 每月安慰剂注射，（ii）AKB-9778每日两次 + 雷珠单抗0.3 mg每月，或（iii）安慰剂皮下注射 + 雷珠单抗每月。联合治疗（第2组）实现了显著更大的中央视网膜厚度减少和BCVA改善。

RZ402由Rezolute开发，是一种口服血浆激肽释放酶抑制剂，用于慢性DME。通过阻断激肽释放酶激活，它旨在减少缓激肽介导的血管渗漏和炎症。临床前研究支持每日一次给药，具有良好的安全性和吸收、分布、代谢和排泄（ADME）特性。一项II期试验（2024年）在94名患者中测试了RZ402单药治疗12周，显示所有剂量组的中央视网膜厚度均较安慰剂显著减少，但BCVA增益不显著，可能由于研究持续时间短。需要进一步研究以确立RZ402作为可行的DME治疗。

DME的新兴疗法涵盖新型VEGF抑制剂、整合素调节剂、Tie2激活剂和口服激肽释放酶抑制剂。虽然一些候选药物如康柏西普和OPT-302已显示出有前景的疗效和耐久性，但其他药物面临安全性或疗效限制。持续的机制研究和严格的临床评估对于推进更安全、更持久和更患者友好的疗法至关重要。

视网膜静脉阻塞（RVO）继发的黄斑水肿（ME）

病因学

视网膜静脉阻塞（RVO）是仅次于DR的第二常见威胁视力的视网膜血管疾病。它是由血管后部的静脉阻塞引起的，原因包括血管血栓、外部压迫或血管壁异常。主要有两种亚型：中央RVO（CRVO），患病率为0.1–0.4%，和分支RVO（BRVO），影响0.6–1.2%的个体。

阻塞增加了血管内压力，导致VEGF和白细胞介素（IL）-6介导的血管渗漏和ME，这是RVO中视力丧失的主要原因。全球约有300万患者受到影响。BRVO眼中5-15%在1年内出现水肿，而大多数CRVO眼在诊断时即出现水肿。未经治疗，BRVO相关水肿通常导致永久性视力丧失，而CRVO预后较差，视力逐渐下降。

风险因素与RVO重叠，包括年龄较大（>55岁）、高血压、高脂血症、糖尿病、动脉粥样硬化、肾脏疾病和吸烟。眼部风险因素包括青光眼和眼压（IOP）升高。

治疗

激光治疗

激光黄斑光凝术是第一个基于证据的治疗BRVO相关水肿的方法，如BVOS试验所证明。然而，CVOS试验显示在CRVO中没有明确的视力益处，尽管年轻患者似乎有 modest 获益。如今，激光选择性使用，通常作为辅助 therapy。

抗血管生成药物

雷珠单抗是第一个获FDA批准用于RVO后水肿的抗VEGF药物（2010年）。在CRVO中，CRUISE试验显示，与安慰剂相比，雷珠单抗（0.3和0.5 mg每月）在6个月内改善了视力和解剖结构。随