盐皮质激素受体介导的GAS6/AXL信号通路在醛固酮诱导小鼠肾损伤中的表达与意义

本研究发现醛固酮通过激活盐皮质激素受体（MR）显著上调肾脏GAS6及其受体AXL的表达，且AXL表达与MR、IL-1β及CCL2水平呈正相关。MR拮抗剂螺内酯和非甾体类拮抗剂finerenone均可逆转该效应，提示GAS6/AXL可能是介导醛固酮-MR信号通路引发肾脏炎症的核心下游靶点。

　　

Highlight

醛固酮通过激活盐皮质激素受体（MR）显著上调肾脏中生长停滞特异性蛋白6（GAS6）及其受体AXL的表达，该信号轴与肾脏炎症损伤密切相关，MR拮抗剂可有效阻断这一过程。

Experimental design and animal treatment

本研究选用清洁级雄性C57BL/6J小鼠（4月龄，体重20–30?g），购自苏州赛业生物科技股份有限公司（实验动物生产许可证号：SCXK(苏)2020-0006）。经过7天适应期后，随机分为四组：对照组（Ctrl, n=6）、醛固酮组（Aldo, n=6）、醛固酮+finerenone组（Aldo+F, n=6）以及醛固酮+螺内酯组（Aldo+S, n=6）。

Aldosterone impairs renal function, and mineralocorticoid receptor antagonists mitigate its effects

为评估醛固酮的影响及MR拮抗剂的保护作用，我们检测了各组小鼠的尿蛋白、尿肌酐、血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）、Cr/BUN比值、血清电解质、激素水平和血流动力学参数。尿液分析显示，醛固酮组（Aldo）尿蛋白水平较对照组显著升高（P<0.05），而MR拮抗剂（螺内酯或finerenone）治疗显著降低了尿蛋白水平（P<0.05）。

The core role of the aldosterone/MR signalling in renal injury and new findings of this study

醛固酮不仅通过调节钠钾平衡维持生理稳态，其病理性升高已被证实直接参与肾损伤进程（Barrera-Chimal et al., 2022; Fraccarollo et al., 2024）。临床与实验研究一致表明，高醛固酮血症是肾脏炎症、氧化应激和纤维化的重要驱动因素（Chen et al., 2022; Costa et al., 2024）。为探究GAS6/AXL信号轴在醛固酮性肾损伤中的作用，本研究通过免疫组化分析发现，与对照组相比，醛固酮处理小鼠肾脏中GAS6和AXL表达显著上调（P<0.01）。更重要的是，AXL表达与MR、白细胞介素-1β（IL-1β）和CCL2水平呈正相关（P<0.05）。两种MR拮抗剂均将GAS6和AXL表达抑制至接近对照组水平（P<0.05），首次证实醛固酮通过MR激活调控肾脏GAS6/AXL表达，该通路可能成为介导肾脏炎症的关键机制。

Conclusion

本研究首次报道了醛固酮处理小鼠肾组织中GAS6/AXL的表达情况，揭示了醛固酮/MR信号激活与GAS6/AXL上调之间的时空相关性，为理解MR下游通路提供了新线索。未来通过上述靶向干预策略，将明确GAS6和AXL作为治疗靶点的转化价值。