综述：锂盐诱导的双相情感障碍神经保护作用：细胞骨架与蛋白质组机制的转化见解

本综述系统阐述了锂盐在双相情感障碍（BD）治疗中的神经保护机制，重点聚焦其对细胞骨架蛋白（如MAP2、SNAP-25）、信号通路（GSK-3β/Akt/CRMP2）及线粒体功能的调控作用，揭示了锂盐通过多靶点干预（如IP3耗竭、自噬调节、抗氧化）实现神经可塑性修复与情绪稳定的分子基础，为精准治疗提供了转化视角。

　　

2. 文献检索方法

通过Scopus、Web of Science等数据库系统性检索锂盐治疗BD的临床与机制研究，聚焦微管、脑成像、细胞骨架等主题，最终纳入485篇文献进行综合分析。

2.1 神经元应激、萎缩与丢失

BD患者存在前额叶皮层灰质体积减少、胶质细胞密度下降（41.2%）及N-乙酰天冬氨酸（NAA）代谢异常。神经滋养因子（如BDNF、NT-3）的减少加剧神经元凋亡，而CREB-BDNF通路紊乱可能导致特定神经元亚群萎缩。

2.2 锂盐的神经滋养效应

锂盐通过抑制肌醇单磷酸酶（IMPase）和肌醇多磷酸1-磷酸酶（IPP），耗竭细胞内IP₃，调节GSK-3β/Akt信号，提升抗凋亡蛋白Bcl-2表达。长期治疗可增加灰质体积，改善海马结构，并降低前扣带皮层萎缩。

2.3 锂盐毒性与依从性

血清锂浓度需维持在0.4–1.2 mmol/L，超过1.2 mmol/L可能引发震颤、肾功能损害等毒性反应。患者依从性低与停药后复发风险相关，需定期监测血锂水平。

2.4 锂盐的分子机制

锂盐通过多重通路发挥效应：

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  肌醇耗竭假说：抑制IMPase/IPP，降低IP₃，阻断钙释放及其介导的凋亡。
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  GSK-3β抑制：促进β-连环蛋白（β-catenin）积累，增强神经转录活性。
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  抗氧化与抗炎：降低脂质过氧化（TBARS），提升谷胱甘肽活性，抑制TNF-α、IL-6等炎症因子。
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  细胞骨架调控：下调MAP2磷酸化，稳定微管结构，促进树突重塑。

2.5 神经保护直接靶点

2.5.1 糖原合成激酶3（GSK-3）

GSK-3β是核心靶点，其抑制可激活CREB、促进β-连环蛋白核转位，调节突触可塑性与细胞存活。锂盐以1–2 mM的抑制常数（K_i）阻断GSK-3β，在动物模型中显著提升β-连环蛋白水平。

2.6 锂盐对细胞骨架蛋白的作用

细胞骨架蛋白（如MAP2、SNAP-25）的紊乱与BD病理密切相关。锂盐处理下调SNAP-25（1.7倍）和Cltb（1.35倍），改善突触囊泡运输。MAP2的磷酸化状态受GSK-3β/Cdk5调控，锂盐通过抑制激酶活性稳定微管网络，修复树突棘密度。CRMP2的去磷酸化进一步促进轴突生长。

2.7 线粒体应激调控

锂盐提升Bcl-2表达，抑制线粒体钙超载与细胞色素c释放，降低ROS生成，增强抗氧化酶（SOD、CAT）活性，改善能量代谢。

2.8 蛋白质自噬调控

锂盐通过肌醇耗竭诱导自噬，清除α-突触核蛋白等错误折叠蛋白聚集体，恢复蛋白质稳态。

2.9 锂盐治疗的挑战与误区

尽管锂盐疗效显著，其使用率因肾毒性、甲状腺功能紊乱等副作用而下降。精准血锂监测（0.6–0.8 mmol/L）和个体化用药可 mitigate 风险。

2.10 微管靶向治疗干预

氧化应激导致微管解聚，锂盐通过GSK-3β抑制减少Tau/MAP1B过度磷酸化，重建细胞骨架完整性。神经类固醇等新型药物可能协同锂盐增强微管稳定性。

3. 讨论

锂盐通过多靶点作用——包括肌醇代谢、GSK-3β抑制、细胞骨架稳定、线粒功能优化及免疫调节——综合改善BD的神经病理缺陷。未来需结合生物标志物（如GSK-3β磷酸化水平）开发精准治疗策略。

3.1 局限性与未来方向

当前研究缺乏大规模临床验证，需深化锂盐联合疗法、神经固醇及植物衍生物的开发。人工智能与纳米技术可能推动个体化治疗进展。

4. 结论

锂盐作为BD一线药物，通过多维机制发挥神经保护与情绪稳定作用。尽管存在毒性风险，规范监测与联合用药策略仍使其不可替代。未来研究应聚焦分子靶点优化与治疗方案创新。