miR-21-5p在腹主动脉瘤发病机制中的作用，特别是与Th17通路的相关性

《IJC Heart & Vasculature》：Role of miR-21-5p in the pathogenesis of abdominal aortic aneurysm regarding the Th17 pathway

腹主动脉瘤（AAA）患者血清miR-21-5p水平显著高于对照的PAD患者，其通过下调SPRY1基因影响Th17通路，导致内皮功能障碍和炎症，并证实动脉瘤中部组织Th17相关细胞因子水平高于上部。

　　腹部主动脉瘤（AAA）是一种严重的血管疾病，主要影响位于肾动脉以下的主动脉段。尽管其表现为局部病变，但已有研究表明，AAA可能与全身性炎症反应密切相关。本文探讨了miR-21-5p这一微小RNA（miRNA）在AAA形成过程中的作用，特别是其与Th17免疫通路之间的潜在联系。Th17细胞在炎症和自身免疫反应中扮演重要角色，而miR-21-5p则被广泛认为是心血管疾病中的关键调控因子。通过综合分析血浆和组织样本，以及在体外模型中的实验，研究揭示了miR-21-5p如何影响血管内皮功能和炎症反应，从而可能在AAA的发病机制中发挥重要作用。

研究采用了前瞻性观察设计，选取了60名患者，其中30名为AAA患者，30名为患有外周动脉疾病（PAD）但无主动脉瘤的对照组。所有患者均在手术当天采集血液样本，并在手术过程中获取主动脉瘤组织样本。这些样本被用于RNA提取和表达水平的分析，以评估miR-21-5p及其相关免疫因子的表达情况。研究还构建了体外模型，利用人类内皮细胞进行miR-21-5p模拟物的转染实验，以观察其对基因表达的影响。

研究结果显示，AAA患者的血浆miR-21-5p水平显著高于对照组。这一发现提示miR-21-5p可能在AAA的发病过程中起着关键作用。此外，研究还发现，miR-21-5p能够下调与内皮发育、血管通透性调节以及内皮细胞对生长因子的反应相关的基因。这些基因的表达变化可能与内皮功能障碍和炎症反应的加剧有关，从而促进AAA的形成和发展。

在Th17通路相关因子的分析中，研究发现AAA患者的血浆中IL-17A和IL-21水平显著升高，且在主动脉瘤组织的中段区域，这些因子的浓度也高于上段区域。这一结果表明，Th17通路的激活可能在AAA的局部和全身炎症反应中起着重要作用。Th17细胞及其分泌的细胞因子不仅参与了炎症反应的调控，还可能通过影响血管内皮功能，间接促进动脉瘤的形成。

进一步的机制研究揭示了miR-21-5p与Th17通路之间的潜在联系。例如，miR-21-5p能够通过靶向抑制SPRY1基因的表达，从而影响T细胞的激活过程。SPRY1是一种负向调控T细胞激活的蛋白，特别是在Th17通路中起着关键作用。因此，miR-21-5p的上调可能通过削弱SPRY1的功能，导致Th17细胞的过度激活，进而加剧炎症反应和血管损伤。

研究还对非编码RNA（ncRNA）进行了分析，发现一些长链非编码RNA（lncRNA）在miR-21-5p调控下表现出显著的表达变化。这些ncRNA主要来源于蛋白编码基因的内含子区域，其功能尚不明确，但它们的表达变化可能为理解AAA的复杂调控机制提供了新的视角。

在体外实验中，研究人员通过转染内皮细胞miR-21-5p模拟物，观察到超过1100个基因的表达发生变化。其中，SELP（编码P-选择素）和CXCL12（编码SDF-1）等基因的上调可能与血管炎症和免疫细胞的募集有关。P-选择素在炎症反应中起着重要作用，而CXCL12则作为趋化因子，促进免疫细胞向动脉瘤部位迁移。这些发现进一步支持了miR-21-5p在促进AAA发展中的潜在作用。

研究还指出，miR-21-5p可能通过多种机制影响AAA的形成。例如，其对TGF-β的直接靶向可能削弱这一具有保护作用的因子对动脉瘤的抑制效果。TGF-β在多种心血管疾病中被证明具有抗炎和抗细胞凋亡的作用，而其表达的下调可能导致炎症反应的加剧，从而促进动脉瘤的形成和扩大。

尽管研究提供了关于miR-21-5p与Th17通路在AAA发病机制中的潜在作用，但仍有多个问题需要进一步探讨。例如，miR-21-5p的具体作用机制尚未完全明确，其对不同细胞类型的影响可能因条件而异。此外，Th17细胞的来源和其在动脉瘤形成中的具体角色仍需进一步研究。研究还提到，Th17细胞可能不仅来源于适应性免疫系统，还可能涉及固有免疫细胞，如ILC3。

在讨论部分，研究强调了miR-21-5p在心血管疾病中的普遍作用，包括其在缺血性心脏病、糖尿病和中风中的潜在影响。此外，研究还提到，miR-21-5p的表达水平可能与免疫细胞的激活状态相关，但其是作为激活的标志物还是直接导致激活，尚需进一步验证。一些动物实验表明，miR-21-5p的表达可能在某些情况下具有保护作用，而在其他情况下则可能促进疾病的发展。因此，miR-21-5p的作用可能具有双重性，具体取决于其调控的基因和细胞环境。

研究还提到，最近的一项流行病学研究发现，银屑病与AAA的发生之间存在显著关联，且银屑病的严重程度与AAA风险呈正相关。这一发现可能提示Th17通路在多种慢性炎症疾病中的共同作用机制。然而，目前尚不清楚针对Th17细胞的抑制剂是否会对患有银屑病的患者中的AAA产生影响，这为未来的临床研究提供了方向。

目前，AAA的治疗仍然面临重大挑战。传统的抗炎药物和抗生素通常无法有效阻止或逆转AAA的形成和发展。因此，手术治疗仍然是主要的治疗手段，包括开放手术和血管内修复术。然而，这些治疗方法在围手术期仍与较高的发病率和死亡率相关。因此，理解AAA的发病机制对于开发新的治疗策略至关重要。

研究结果表明，miR-21-5p可能通过调控内皮功能和免疫反应，在AAA的形成和进展中发挥关键作用。这为未来探索针对miR-21-5p的治疗策略提供了理论基础，例如通过抑制miR-21-5p或调控Th17通路来减轻炎症反应和血管损伤。此外，研究还强调了进一步探索miR-21-5p与Th17通路之间复杂相互作用的必要性，以更全面地理解其在AAA中的作用。

总的来说，本文通过多方面的研究方法，揭示了miR-21-5p在AAA发病机制中的潜在作用，并提出了其与Th17通路之间的联系。这些发现不仅有助于深化对AAA病理生理机制的理解，也为未来开发新的治疗策略提供了可能的方向。然而，由于研究中涉及的机制复杂，仍需更多的实验和临床研究来验证这些假设，并探索其在实际治疗中的应用价值。