生物制剂E公司的CORBEVAX?疫苗作为异源加强针在先前已接种两剂COVISHIELD?或COVAXIN的成人志愿者中的免疫原性和安全性：一项前瞻性双盲随机三期临床研究

《IJID Regions》：Immunogenicity and safety of Biological E’s CORBEVAX? vaccine as a heterologous booster dose in adult volunteers previously vaccinated with two doses of either COVISHIELD? or COVAXIN: A Prospective double-blind randomised phase III clinical study

异源CORBEVAX?加强针在印度成人的III期临床试验中显示良好安全性和增强的针对原始毒株及奥密克戎变异株的中和抗体及Th1型细胞免疫应答。摘要：CORBEVAX?作为异源加强针在COVISHIELD?或COVAXIN primed成人中安全有效，显著提升中和抗体水平（COVISHIELD组5.3倍，COVAXIN组6.4倍），对奥密克戎BA.1.159的中和抗体GMT达78.8（COVISHIELD组）和45.7（COVAXIN组），并增强Th1型细胞免疫应答，无严重安全事件。

　　在这项针对成年人的临床研究中，科学家们评估了一种名为CORBEVAX?的异源新冠疫苗加强针的安全性和免疫原性。这项研究是在印度进行的，目的是探讨CORBEVAX?作为加强针在之前接种过COVISHIELD?或COVAXIN?的成年人中的效果。研究采用了前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验设计，旨在验证其在增强针对新冠病毒及其变种的免疫反应方面的作用。

### 研究背景与意义

新冠病毒自首次发现以来，迅速在全球范围内传播，引发了一系列公共卫生危机。最初的疫苗设计主要针对新冠病毒的刺突蛋白（Spike glycoprotein），特别是其受体结合域（RBD），以期通过诱导抗体来阻止病毒入侵宿主细胞。然而，随着时间推移，病毒不断发生变异，某些变种如Delta和Omicron对现有疫苗的保护效果提出了挑战。许多国家的健康机构开始推荐接种加强针，以应对这种免疫逃逸现象并提升疫苗的有效性。

在印度，COVISHIELD?（基于ChAdOx1腺病毒载体）和COVAXIN?（基于灭活病毒的疫苗）是广泛使用的两种主要疫苗。尽管这些疫苗在预防新冠感染和减少重症方面表现良好，但它们在面对Omicron变种时的保护效果有所下降。例如，六个月内，COVISHIELD?和COVAXIN?疫苗对原始毒株的有效性分别为66%和9%，而对Omicron的有效性则显著降低。因此，开发一种能够有效增强免疫反应的加强针成为迫切需求。

### 研究设计与方法

本研究纳入了年龄在18至80岁之间的成年人，他们至少六个月前完成了两剂COVISHIELD?或COVAXIN?的接种，并且在筛查时确认为新冠病毒阴性。所有参与者均被随机分配到两组：一组接受CORBEVAX?加强针，另一组接受安慰剂。随机分配比例为3:1，即每组中约有75%的参与者接受CORBEVAX?，25%接受安慰剂。研究的主要终点包括安全性和免疫原性，次要终点包括反应性、耐受性以及针对不同变种的中和抗体水平。

研究团队通过多种方法评估了免疫反应。对于体液免疫，研究人员测量了中和抗体（nAb）的滴度和抗RBD IgG抗体的水平。中和抗体滴度是通过Plaque Reduction Neutralization Test（PRNT50）测定的，而IgG抗体水平则通过ELISA（酶联免疫吸附测定）进行分析。此外，研究还采用了ELISpot技术来检测细胞免疫反应，特别是IFN-γ（干扰素-γ）的分泌情况，以评估T细胞的激活程度。

### 研究结果与分析

在接种CORBEVAX?加强针后，研究观察到了显著增强的体液免疫反应。具体而言，在COVISHIELD?接种组中，中和抗体的几何平均滴度（GMT）在接种后28天内提高了约5.3倍，而在COVAXIN接种组中，GMT提高了约6.4倍。这些数据表明，CORBEVAX?作为异源加强针能够显著提升中和抗体水平，从而增强对新冠病毒的免疫保护。

此外，研究还发现，CORBEVAX?能够显著提高抗RBD IgG抗体的几何平均浓度（GMC），并且在接种后28天内，IgG抗体滴度至少提高两倍的参与者比例显著高于安慰剂组。例如，在COVISHIELD?接种组中，有50%的参与者在接种后28天内实现了IgG抗体滴度的两倍增长，而在安慰剂组中，这一比例仅为12%。在COVAXIN接种组中，这一比例分别为64%和35%。这些数据进一步支持了CORBEVAX?在增强体液免疫方面的有效性。

针对Omicron变种的中和抗体水平同样得到了显著提升。在COVISHIELD?接种组中，Omicron的中和抗体滴度从基线的14.9提高到78.8，而在COVAXIN接种组中，滴度从11.2提高到45.7。这些数据表明，CORBEVAX?能够有效应对Omicron变种的免疫逃逸现象，为受种者提供更广泛的保护。

在细胞免疫方面，研究发现接种CORBEVAX?后，IFN-γ分泌的T细胞数量显著增加，表现出Th1偏倚的免疫反应。这种免疫反应在面对Omicron变种时尤为重要，因为尽管Omicron的抗体逃逸突变显著，但其T细胞表位仍保持相对稳定，因此Th1偏倚的免疫反应可以继续发挥抗病毒作用。

### 安全性评估

在安全性方面，研究发现CORBEVAX?作为异源加强针表现出良好的耐受性。大多数不良事件（AEs）均为轻度或中度，且没有与疫苗相关的严重不良事件（SAEs）。例如，在COVAXIN接种组中，有20.5%的参与者报告了至少一次AE，而在安慰剂组中，这一比例为13.5%。在COVISHIELD?接种组中，这一比例分别为17.9%和15.4%。所有不良事件均在28天内得到记录，并且在随后的6个月内继续监测。

研究中记录了一例严重的不良事件，但该事件被判定与疫苗无关。这是一名78岁的男性，在接种CORBEVAX?加强针160天后因粘连性肠梗阻接受了手术，并在术后因伤口感染去世。该患者的病史包括远期肠结核和之前接受过腹腔镜手术，但研究团队未发现与疫苗相关的急性反应。这一事件虽然严重，但并未影响研究的整体结论，即CORBEVAX?作为异源加强针具有可接受的安全性。

### 研究的局限性

尽管研究结果积极，但研究仍存在一些局限性。首先，研究未考虑受试者是否曾自然感染新冠病毒，这可能影响免疫反应的评估。其次，免疫反应仅在接种后28天内进行评估，未能全面了解加强针的长期效果。此外，研究未对细胞免疫反应进行详细分析，尽管已有其他临床试验表明CORBEVAX?能够诱导良好的细胞免疫反应。

### 讨论与意义

综上所述，这项研究的结果表明，CORBEVAX?作为异源加强针在提升针对新冠病毒及其变种的免疫反应方面具有显著优势。研究不仅验证了其在增强体液免疫和细胞免疫方面的有效性，还确认了其良好的安全性。这些发现对于制定有效的疫苗接种策略具有重要意义，尤其是在面对不断变异的新冠病毒时。

此外，研究还与其他临床试验的结果进行了比较。例如，多项研究表明，异源加强针能够比同源加强针产生更强的免疫反应。在一项涉及500万退伍军人的研究中，异源加强针的感染率显著低于同源加强针。类似地，英国的一项研究也发现，异源加强针能够显著降低重症和死亡率。这些数据进一步支持了异源加强针在提升疫苗效果方面的潜力。

### 研究的启示与未来方向

本研究的结果为全球新冠疫苗接种策略提供了重要的参考。随着新冠病毒的持续变异，开发能够有效应对新变种的加强针成为当务之急。CORBEVAX?作为一种蛋白亚单位疫苗，其独特的结构和成分使其在增强免疫反应方面表现出色。未来的研究可以进一步探讨CORBEVAX?在不同人群中的效果，特别是在老年人和免疫功能较弱的个体中。此外，研究还可以扩展到更广泛的变种，以评估其长期保护效果。

### 结论

总体而言，CORBEVAX?作为异源加强针在提升针对新冠病毒及其变种的免疫反应方面表现出色，同时具有良好的安全性。这些发现不仅为疫苗研发提供了新的思路，也为公共卫生政策的制定提供了科学依据。未来的研究应继续关注疫苗的长期效果和不同人群中的应用，以确保其在面对新变种时的持续有效性。