瘤内激动性抗CD40（Selicrelumab）联合抗PD-L1（Atezolizumab）治疗复发/难治B细胞淋巴瘤的安全性及疗效评估（ITSELF试验）

本研究针对复发/难治B细胞淋巴瘤患者免疫治疗响应率低的问题，开展了瘤内注射CD40激动剂Selicrelumab联合静脉PD-L1抑制剂Atezolizumab的Ib期剂量递增试验。结果显示1mg剂量下联合治疗安全性良好，虽未达客观缓解但观察到肿瘤稳定或缩小，为原位免疫联合策略提供新方向。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，免疫检查点阻断（ICB）疗法虽在多种癌症中取得突破，但对复发或难治性B细胞淋巴瘤患者的疗效仍有限。究其根本，ICB疗法的成功依赖于预存的抗肿瘤免疫力，而肿瘤抗原呈递缺陷可能导致肿瘤特异性T细胞生成不足，进而影响最终的治疗效果。B细胞淋巴瘤作为免疫系统来源的恶性肿瘤，其微环境中存在独特的免疫抑制机制，使得PD-1/PD-L1阻断单药治疗难以激发足够强的抗肿瘤免疫应答。

为解决这一难题，研究团队提出了一种创新的“原位免疫”策略：通过瘤内注射激动性抗CD40抗体（Selicrelumab），直接激活淋巴瘤B细胞表面的CD40信号通路，增强其抗原呈递功能，从而重塑肿瘤微环境，使“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”。理论上，该策略可提高肿瘤对PD-1/PD-L1阻断治疗的敏感性。为此，研究团队开展了名为ITSELF的多中心、开放标签、剂量递增Ib期临床试验，评估瘤内Selicrelumab与静脉Atezolizumab（抗PD-L1单抗）联合治疗的安全性及初步疗效。

本研究采用多中心临床试验设计，纳入复发/难治B细胞淋巴瘤患者，通过瘤内注射Selicrelumab（每3周一次，共3周期）联合静脉Atezolizumab（1200 mg，每3周一次，共3周期），后续继续Atezolizumab单药治疗至12个月。主要终点为安全性及剂量限制性毒性，次要终点包括客观缓解率与无进展生存期。研究采用Lugano 2014标准进行疗效评估，并通过PET-CT进行肿瘤负荷监测。

结果

安全性方面

在首剂量组（1 mg Selicrelumab）纳入的4例患者（2例滤泡性淋巴瘤，2例弥漫大B细胞淋巴瘤）中，联合治疗方案未导致严重不良事件。所有报告的不良事件均为低级别，且与Atezolizumab或联合治疗相关，瘤内注射操作本身也未引发显著局部或系统毒性。表明该剂量下治疗方案具有良好的安全性和耐受性。

疗效评估

尽管治疗安全性良好，4例患者均在周期结束（第9周）的首次PET评估中显示疾病进展（按Lugano 2014标准），因此全部中止治疗。未观察到客观缓解，但部分患者出现肿瘤稳定或轻微缩小，提示联合治疗可能具有一定生物学效应。

试验终止

由于Selicrelumab药物供应问题，试验提前终止，限制了更高剂量组的探索及疗效的进一步验证。

结论与讨论

本研究首次探讨了瘤内CD40激动剂联合PD-L1阻断在复发/难治B细胞淋巴瘤中的应用。虽然1 mg剂量联合Atezolizumab未实现客观缓解，但其良好的安全性支持更高剂量下的后续探索。该策略通过增强原位抗原呈递，理论上可协同增强T细胞免疫，扭转ICB单药疗效不佳的局面。试验提前终止虽影响结论的全面性，但为未来联合免疫治疗研究提供了重要可行性依据。值得注意的是，瘤内给药方式在局部免疫激活方面具有独特优势，尤其适用于浅表淋巴瘤病灶。未来需优化剂量方案、扩大样本量，并结合生物标志物分析（如T细胞克隆扩增、CD40表达水平等），进一步明确该联合治疗的潜力。

本研究发表于《Immuno-Oncology and Technology》，为B细胞淋巴瘤的免疫联合治疗提供了新的思路和初步临床数据。