维生素D缺乏作为甲状腺癌潜在风险因素的临床视角：术前状态与术后并发症的关联研究

本研究前瞻性探讨了甲状腺切除术患者术前维生素D状态与术后结局的关联，发现维生素D缺乏（<20 ng/mL）显著增加术后低钙血症（OR=4.17）和甲状腺功能减退（OR=2.91）风险，强调了术前纠正维生素D水平对改善预后的临床意义。

　　

引言

甲状腺癌是全球最常见的内分泌恶性肿瘤，其发病率在过去几十年中显著上升。尽管诊断技术的进步和过度诊断是部分原因，但某些人群发病率的真实增长提示可改变的风险因素，如环境与营养因素的作用。其中，维生素D缺乏因其免疫调节、抗增殖和促分化特性，已成为甲状腺癌发生的潜在贡献因素。

维生素D是一种类固醇激素，主要在皮肤经紫外线B辐射后合成，并在肝脏和肾脏中活化。除了在钙磷稳态中的经典作用外，维生素D还调节细胞周期、凋亡和免疫监视——这些都是癌症生物学中的关键途径。维生素D受体（VDR）在甲状腺组织中表达，调节涉及细胞增殖和分化的基因转录。甲状腺肿瘤中VDR表达的改变支持维生素D信号在甲状腺病理中的功能作用。

然而，流行病学数据关于维生素D状态与甲状腺癌风险的联系仍无定论。一些研究报告称，甲状腺功能减退、自身免疫性甲状腺疾病和桥本甲状腺炎患者的血清25-羟基维生素D [25(OH)D]浓度显著低于健康对照，而其他研究则未发现显著关联。这些不一致可能源于研究设计的差异、阳光照射的地理差异以及肥胖和自身免疫性甲状腺疾病等混杂因素。尽管如此，维生素D缺乏可能与侵袭性疾病特征和较差结局相关。临床上，维生素D缺乏会加剧甲状腺癌患者的术后并发症。由于甲状旁腺功能受损和甲状腺激素动力学改变，甲状腺切除术后低钙血症和甲状腺功能减退在维生素D缺乏个体中更为普遍和严重。新证据表明，维生素D状态也可能影响TSH抑制治疗期间的长期复发风险。

鉴于这些知识空白，本研究调查了甲状腺切除术患者术前维生素D状态与术后结局之间的关联。通过分析按血清25(OH)D水平分层的明确队列，我们旨在阐明维生素D在甲状腺癌管理中的预后作用。

方法

本研究纳入2020年6月至2022年6月期间在中国医科大学附属盛京医院普通外科接受根治性或扩大根治性甲状腺切除术的458例甲状腺癌患者。纳入的参与者经病理组织学诊断为良性甲状腺肿瘤和乳头状甲状腺癌。如果参与者符合以下条件，则被排除在研究之外：（A）没有维生素D摄入量或血清25(OH)D水平的数据；（B）在手术前后接受维生素D补充；（C）在疾病诊断时有其他癌症病史；（D）诊断为有导致高钙血症或高钙尿症的疾病史（如肾脏疾病、骨疾病和多发性骨髓瘤）；（E）接受可能影响血清钙或维生素D水平的药物。所有研究对象在参与前签署了知情同意书。在初始队列中，最终选择了120名符合预定纳入标准并与研究目标一致的参与者进行最终分析。

研究方案经盛京医院伦理科学委员会批准（伦理批号：M0731），所有参与者在参与研究前填写了知情同意书。此外，该研究遵循《赫尔辛基宣言》中概述的伦理原则。

评估人口统计学信息和结局

收集了研究对象的人口统计学特征，包括年龄、性别、病史、城市、身高和体重。从所有参与者收集术前和术后静脉血样本（各5 mL）。使用化学发光免疫分析法定量血清T₃、T₄、TSH、TPOAb、TgAb、钙、磷和甲状旁腺激素（PTH）的浓度。所有研究对象均接受了甲状腺超声检查，并记录了肿瘤的大小和数量以及淋巴结转移的存在。由经验丰富的超声医师报告甲状腺超声结果。此外，在手术前后使用Cobas 8000自动生化分析仪测量血清25-(OH)D₃水平。血清25-(OH)D₃水平预定义为充足（>30 ng/mL）、不足（20–30 ng/mL）和缺乏（<20 ng/mL）。血清钙以mmol/L记录；低钙血症定义为<2.10 mmol/L。

统计分析

结果以均数±标准差表示定量变量，以数字（百分比）表示定性变量。使用配对t检验或Wilcoxon符号秩检验比较手术前后定量变量。使用单因素方差分析或Kruskal-Wallis检验（视情况而定）比较维生素D（VD）状态类别（缺乏<20 ng/mL；不足20–30 ng/mL；充足>30 ng/mL）的连续变量。当omnibus检验显著时，进行Bonferroni调整的事后两两比较。使用χ²或Fisher精确检验比较分类变量。对于主要结局（低钙血症、住院时间>3天和甲状腺功能减退），我们另外拟合了多变量逻辑回归模型，以VD状态为主要暴露因素，并调整了年龄、性别、吸烟状况、糖尿病、高血压、维生素D补充史、采血季节和BMI（以VD充足组为参考）。我们报告了调整后的比值比（OR）及其95%置信区间（CI）和双侧p值。分析使用SPSS 26.0/GraphPad Prism 7进行。

结果

表1显示了按手术前血清维生素D（VD）水平分层的参与者的人口统计学、生化和临床特征。在三组之间，年龄（p=0.08）或体重指数（BMI）（p=0.22）没有观察到统计学显著差异。然而，在几个甲状腺和生化参数中注意到了显著差异：TSH水平随着维生素D状态的升高而逐渐降低，缺乏组的平均TSH最高（4.8 ± 1.6 mIU/L），充足组最低（2.7 ± 0.9 mIU/L；p=0.001）。FT₃和FT₄水平在维生素D充足的参与者中显著升高（FT₃：p=0.02；FT₄：p=0.03）。VD缺乏参与者的血清钙浓度最低（8.5 ± 0.6 mg/dL），随着VD状态的改善呈显著上升趋势（p=0.004）。尽管定性变量的差异未达到统计学显著性，但观察到临床相关趋势：TPO抗体阳性在VD缺乏组（34%）比VD充足组（18%；p=0.15）更常见。此外，VD缺乏个体（29%）的吸烟率高于VD水平充足者（11%；p=0.12）。

表2总结了甲状腺功能标志物和相关术后结局的纵向变化。手术后，所有VD组的TSH水平均显著下降，其中VD缺乏患者的降幅最大（Δ = ?2.9 mIU/L，p<0.001）。VD缺乏和不足组的FT₃和FT₄水平显著增加（p<0.05），而充足组的FT₃增幅较小且不显著（p=0.08）。所有组的血清钙水平术后均下降，VD缺乏组的降幅最大（Δ = ?0.3 mg/dL；p=0.005）。术后临床结局进一步强调了VD状态的作用：与VD充足个体（11.1%）相比，VD缺乏患者（34.3%）的低钙血症发生率显著更高（p=0.03）。术后甲状腺功能减退在VD缺乏参与者（51.4%）中比VD充足者（26.7%）更普遍（p=0.04）。尽管没有统计学显著性，但VD缺乏患者（42.9%）的住院时间延长（>3天）比充足组（22.2%）更常见（p=0.12）。

图1显示了VD状态组（缺乏、不足、充足）的TSH、FT₃、FT₄和血清钙水平。如图所示，TSH水平在VD充足个体中最低，T₃和FT₄水平随着VD水平的升高而上升，血清钙与VD状态呈正相关。图2比较了VD组手术前后的平均TSH值。相应地，VD缺乏参与者（VD <20 ng/mL）的术前TSH最高（约4.3 mIU/L），术后大幅下降（约2.3 mIU/L）。在VD不足参与者（20–30 ng/mL）中，我们发现术前TSH中等（约3.1 mIU/L），术后大幅下降至约1.6 mIU/L。对于VD充足参与者（VD >30 ng/mL），基线TSH最低（约2.5 mIU/L），术后降幅最小（约1.2 mIU/L）。

表3显示了多变量逻辑回归分析的结果，该分析检查了术前维生素D状态与术后结局之间的关联，并调整了年龄、性别、吸烟状况、糖尿病、高血压、维生素D补充史、采血季节和BMI。与充足患者相比，维生素D缺乏（<20 ng/mL）与术后低钙血症风险增加显著相关（OR=4.17，95% CI 1.31–13.35；p=0.01）和甲状腺功能减退（OR=2.91，95% CI 1.14–7.42；p=0.02）。维生素D水平不足（20–30 ng/mL）的患者显示低钙血症（OR=2.00，95% CI 0.66–6.71；p=0.26）和甲状腺功能减退（OR=1.65，95% CI 0.66–4.14；p=0.28）的几率有非显著性升高趋势。维生素缺乏患者（OR=2.63，95% CI 0.99–6.93）和维生素D不足患者（OR=1.50，95% CI 0.57–3.80）的住院时间延长（>3天）更常见，尽管这些关联未达到统计学显著性（p=0.05和p=0.41）。

讨论

本研究的结果表明，维生素D缺乏是术后低钙血症和甲状腺功能减退的独立预测因素，而其与住院时间延长的关联似乎较弱。维生素D（VD）长期以来因其在骨骼健康和钙代谢中的作用而被认可，但新证据表明它对甲状腺功能也有显著影响。本研究的结果强调了维生素D状态与甲状腺相关参数（如TSH、FT₃、FT₄）以及甲状腺切除术后结局之间的潜在关联。这一发现凸显了在接受甲状腺手术的患者中术前管理维生素D缺乏的临床意义。

本次调查的结果表明，维生素D缺乏与甲状腺功能改变之间存在明确关联，表现为甲状腺刺激激素（TSH）水平显著升高，同时游离三碘甲状腺原氨酸（FT₃）和游离甲状腺素（FT₄）浓度降低。这些发现与先前研究维生素D状态与甲状腺激素调节之间相互作用的越来越多的证据一致。先前的研究表明，低水平的维生素D通常伴有甲状腺功能改变，包括TSH水平升高。这些发现与早期研究报告的维生素D与TSH之间的负相关关系一致，表明维生素D可能在调节甲状腺激素合成中发挥作用。

维生素D被认为通过与甲状腺组织中表达的维生素D受体（VDR）相互作用而对甲状腺激素产生影响。有人认为，维生素D可能通过调节基因表达和影响甲状腺细胞增殖来影响甲状腺功能。此外，维生素D被认为通过影响脱碘酶（将T₄转化为活性形式T₃的酶）来调节甲状腺激素的合成和代谢。这些分子机制可以解释在维生素D状态充足的个体中观察到的FT₃和FT₄水平升高。

维生素D在调节钙代谢中的公认作用得到了本研究结果的进一步支持，该结果表明，血清钙浓度最低的是维生素D缺乏队列。钙稳态是维生素D调节的关键功能之一，缺乏会导致低钙血症。在当前研究中，随着维生素D状态的改善，血清钙显著上升的趋势凸显了维生素D在维持适当钙水平方面的重要性，尤其是在甲状腺切除术后的围手术期。

在所有组中观察到术后钙水平下降，但在VD缺乏组中最明显，这强调了甲状腺手术后低钙血症的风险。这与其它研究表明维生素D缺乏是术后低钙血症的已知风险因素一致，这是由于甲状旁腺可能受损而导致甲状腺切除术后常见并发症。VD缺乏组与维生素D充足组相比，低钙血症发生率显著更高，进一步表明维生素D状态应被视为术后并发症的可改变风险因素。虽然缺乏组的平均术后血清钙下降（Δ = ?0.3 mg/dL）可能看起来不大，但在甲状腺切除术的背景下其临床影响是巨大的。绝对术后钙水平是症状的关键决定因素。缺乏组的水平从已经较低的基线（8.5 ± 0.6 mg/dL）下降到术后平均8.2 ± 0.7 mg/dL。这使得这些患者中有相当一部分接近或低于生化低钙血症阈值（2.10 mmol/L或8.4 mg/dL），并进入可能表现出临床症状（如感觉异常、肌肉痉挛和Chvostek征）的范围。这直接得到了我们的临床结局数据的证实，该数据显示缺乏组临床诊断的低钙血症发生率（34.3%）显著高于充足组（11.1%；p=0.03）。因此，Δ钙为?0.3 mg/dL不仅是一个统计学上的显著发现，而且代表了一个生理学和临床上重要的下降，转化为更高的症状性并发症风险、增加的监测需求以及术后补充钙和维生素D的必要性。

本研究的关键发现之一是VD缺乏组术后甲状腺功能减退的患病率（51.4%）高于充足组（26.7%）。这与一些研究报告称，维生素D缺乏个体，尤其是在甲状腺手术后，甲状腺功能减退的发生率较高一致。维生素D被认为通过调节免疫反应来影响甲状腺功能，这可能有助于降低自身免疫性甲状腺疾病（如桥本甲状腺炎，这是甲状腺功能减退的已知原因）的风险。此外，研究表明，维生素D缺乏可通过促进炎性细胞因子释放和免疫细胞活化而加剧自身免疫性疾病，包括自身免疫性甲状腺炎。这些效应可能导致当前研究中观察到的较高术后甲状腺功能减退率，因为维生素D水平低的患者可能在手术后恢复正常甲状腺功能的能力受损。

尽管研究未发现维生素D缺乏与住院时间延长之间存在统计学显著关联，但VD缺乏组住院时间延长的趋势（42.9% vs. 充足组22.2%）值得注意。先前的研究表明，维生素D缺乏与较差的整体健康结局相关，包括恢复延迟和并发症风险增加。一些研究表明，维生素D缺乏会损害免疫功能、增加感染易感性和延迟伤口愈合，所有这些都可能导致住院时间延长。虽然当前研究未发现与住院时间延长有统计学显著关联，但VD缺乏组中延长住院患者的较高百分比值得在更大规模的纵向研究中进一步探索，以确认维生素D对甲状腺切除术后恢复的潜在影响。

本研究的结果表明，维生素D缺乏是甲状腺手术患者术前评估中需要考虑的一个重要因素。鉴于观察到维生素D缺乏与术后低钙血症、甲状腺功能减退和恢复延迟风险增加之间存在关联，术前筛查和纠正维生素D缺乏可能会改善手术结局。这与一些研究和专家指南的建议一致，这些建议主张在接受各种外科手术的患者中纠正维生素D缺乏。术前补充维生素D已被证明可以减少术后并发症的发生率，包括低钙血症和恢复延迟。鉴于维生素D在钙稳态和免疫功能中的重要作用，在甲状腺手术前优化维生素D水平可以增强恢复、减少并发症并可能缩短住院时间。有限的样本量直接降低了我们分析的统计功效，增加了II类错误（即未能检测到真实存在的效应）的风险。这对于显示出强烈临床趋势但未达到常规统计学显著性的结局尤其相关，最明显的是住院时间。我们观察到42.9%的缺乏患者住院时间延长（>3天），而充足组为22.2%（p=0.12）。多变量分析也提示了强烈的关联（OR=2.63，95% CI：0.99–6.93；p=0.05），这正好处于显著性的边界。此外，很可能在更大的队列中，这种具有临床意义的差异会达到统计学显著性。类似地，缺乏组中TPO抗体阳性和吸烟的较高患病率，虽然在本样本中未达到统计学显著性（p=0.15和p=0.12），但可能代表了我们的研究未能确认的真实关联。

尽管本研究有重要发现，但仍有几个局限性需要在未来研究中解决。首先，单中心设置可能导致可能的转诊偏倚。其次，由于缺乏长期结局（复发、生存），我们无法检查长期关联。第三，研究未评估维生素D影响甲状腺功能的潜在机制。未来的研究应侧重于调查维生素D对甲状腺和钙代谢调节作用的分子途径。第四，尽管我们控制了分析中可能的混杂因素，但仍需考虑其他可能的残余混杂。第五，需要更大样本量的研究来验证这些发现，并确定维持甲状腺健康和改善手术结局所需的最佳维生素D水平。最后，虽然数据支持维生素D缺乏与不良结局之间的关联，但应淡化因果主张。讨论应强调这是一种观察性关联，需要随机对照试验来确认补充的益处。

结论

总之，本研究提供了关于维生素D状态对甲状腺功能和甲状腺切除术后结局影响的有价值的见解。结果表明，维生素D缺乏与较高的TSH水平、较低的FT₃和FT₄水平以及术后低钙血症和甲状腺功能减退风险增加相关。这些发现强调了在术前监测和纠正维生素D缺乏以改善患者结局的重要性。未来的研究应进一步探索将维生素D与甲状腺功能联系起来的分子机制，并研究术前补充维生素D的潜在益处。