综述：系统生物学揭示西方饮食在炎症性肠病中的触发作用

本综述系统探讨了西方饮食（高精制糖、不健康脂肪、超加工食品和过量盐）如何通过破坏肠道屏障完整性、诱导微生物群失调和免疫功能障碍来驱动炎症性肠病（IBD）的发病机制。结合系统生物学（整合多组学数据与计算建模）和营养流行病学方法，为开发个性化饮食干预和精准治疗策略提供了新视角，旨在应对IBD在全球的日益流行。

　　

2 肠道微生物群-免疫系统轴在IBD中的作用

肠道微生物群与免疫系统的相互作用是维持肠道稳态的核心。微生物持续刺激宿主免疫系统，而免疫耐受的破坏会导致慢性炎症。IBD的特征正是宿主免疫力与肠道微生物环境关系的紊乱。纤维丰富的饮食可促进有益菌生长，支持健康的微生物生态系统，从而调控肠道免疫反应。然而，在免疫系统功能异常或过度活跃的个体中，这种耐受性被破坏，导致慢性肠炎和结肠炎。微生物组成和代谢物的变化影响自噬，而自噬受损会破坏黏膜屏障和免疫平衡，加剧肠道炎症。

2.1 IBD中的肠道微生物群

健康状态下，肠道微生物群包括细菌、古菌、真菌和病毒，主导菌门为厚壁菌门（Firmicutes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、放线菌门（Actinobacteria）和变形菌门（Proteobacteria）。它们通过将膳食纤维发酵为短链脂肪酸（SCFAs）、调节黏膜免疫和增强上皮屏障完整性来促进肠道健康。

在IBD中，微生物组成发生显著变化，称为生态失调。其特征是有益细菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和双歧杆菌（Bifidobacterium）的减少，以及潜在促炎物种如侵袭性大肠杆菌（Escherichia coli）和扭链瘤胃球菌（Ruminococcus gnavus）的增加。微生物多样性的丧失与SCFAs产生受损、黏膜保护减弱和免疫激活增强有关。生态失调不仅是疾病的结果，也是疾病进展的驱动因素，因为它影响免疫细胞分化和细胞因子产生。减少细菌负荷的抗生素治疗可减轻IL-10缺陷小鼠的结肠炎严重程度，且CD病变主要发生在细菌种群高的肠道区域，如回肠和结肠。

2.1.1 微生物衍生代谢物及其在IBD期间的免疫调节作用

除了通过直接与免疫受体相互作用塑造免疫反应外，肠道微生物群还通过产生微生物代谢物对宿主免疫产生深远影响。其中，SCFAs，最著名的是丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，在维持肠道稳态中起关键作用。丁酸盐可通过上调紧密连接蛋白和刺激黏液产生来增强上皮屏障功能。此外，SCFAs通过调节巨噬细胞、树突状细胞和调节性T细胞（Treg）的活性表现出抗炎特性，从而促进免疫耐受并抑制过度炎症。临床研究进一步表明，维持SCFAs的产生，特别是丁酸盐，与IBD患者缓解期延长相关。

然而，在IBD观察到的生态失调状态中，有益微生物代谢物的产生常常减少，而有害代谢物如硫化氢和氧化三甲胺（TMAO）增加。硫化氢在较高浓度下具有细胞毒性，损害线粒体呼吸，破坏上皮屏障完整性，并诱导肠道组织中的氧化应激。氧化三甲胺除激活NOD样受体家族pyrin域包含蛋白3（NLRP3）炎症小体通路外，还与促进线粒体功能障碍、增强氧化应激和损害上皮细胞更新有关，从而加剧屏障破坏和慢性黏膜炎症。这些有害代谢物的积累代表了生态失调与IBD肠道炎症持续之间的关键机制联系。

2.1.2 微生物群及其对肠道屏障功能障碍的影响

研究表明，IBD患者的微生物群功能多样性较低，产生较少的SCFAs和更多的促炎代谢物，这进一步加剧了肠道屏障破坏和免疫失调。

生态失调的一个关键后果是其对肠道上皮屏障的影响，该屏障是抵御腔内病原体和有害抗原的第一道防线。该屏障的完整性由紧密连接蛋白如occludin、claudins和zonula occludens-1维持，它们调节旁细胞通透性。在IBD中，西方饮食与破坏紧密连接组装有关，导致通透性增加和有时被称为“肠漏”的现象。屏障功能的降低促进了微生物衍生分子（如脂多糖和鞭毛蛋白）的易位，这些分子随后激活先天免疫受体并驱动炎症级联反应。免疫系统持续暴露于这些微生物抗原可能导致过度激活状态，其特征是过度产生促炎细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素（IL）-6，这两者都是IBD发病机制的核心。此外，高脂肪、低纤维饮食引起的氧化应激进一步损害上皮细胞功能，增加对炎症和组织损伤的易感性。

新兴证据表明，饮食因素显著影响屏障功能，富含乳化剂和人工甜味剂的西方饮食模式进一步加剧上皮功能障碍。乳化剂，如聚山梨酯-80和羧甲基纤维素，已被证明可改变肠道微生物群组成并促进低度炎症，这可能使个体易于屏障破坏。IBD中观察到的通透性增加也与黏蛋白层的变化有关，因为黏蛋白2（MUC2）（一种关键的黏蛋白成分）的表达减少在活动性疾病患者中经常报道。

2.2 IBD中的先天和适应性免疫反应

IBD的特征是先天和适应性免疫反应的异常激活。先天免疫系统通过病原体识别受体识别和响应微生物相关分子模式，发挥关键作用。在健康个体中，先天免疫反应受到严格调控以防止过度炎症。然而，在IBD中，先天免疫细胞，如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞，表现出炎症介质如TNF-α、IL-1β和IL-6的产生增加。

中性粒细胞尤其被大量招募到IBD发炎的肠道黏膜，它们释放活性氧（ROS）和蛋白水解酶，导致上皮损伤。此外，IBD患者的巨噬细胞和树突状细胞显示改变的细胞因子谱， favoring pro-inflammatory T辅助（Th）细胞亚群的分化，同时抑制可能抑制炎症的调节机制。

适应性免疫系统提供抗原特异性反应，也在IBD发病机制中起核心作用。在CD中，Th1和Th17细胞免疫反应过度激活，导致干扰素-γ（IFN-γ）和IL-17的过量产生，两者都放大炎症通路并可驱动组织损伤。相反，UC主要与失调的Th2细胞反应相关，其特征是IL-5和IL-13分泌增加，这破坏了上皮屏障完整性并损害了黏液层。

免疫调节的另一个关键参与者是Treg细胞群，其负责维持免疫耐受和抑制过度炎症。在IBD中，促炎和调节免疫反应之间的平衡被破坏，Treg细胞减少而效应T细胞扩增。这种不平衡导致持续的免疫激活、 prolonged tissue injury和受损的黏膜愈合。重要的是，微生物衍生代谢物与Treg细胞分化和功能之间的相互作用是一个不断增长的研究领域，SCFAs在促进Treg扩增和功能中起关键作用。

在阐明IBD期间肠道微生物群-免疫系统轴内复杂相互作用方面仍然存在重大挑战。关键问题包括精确理解微生物群、上皮屏障和宿主免疫系统之间的稳态是如何以及在多大程度上被破坏的。这包括确定驱动微生物多样性丧失的机制，以及表征不同疾病阶段（如缓解期与活动性疾病）改变的微生物代谢物谱的功能后果。固有的复杂性源于众多相互作用的变量——跨越遗传、微生物、免疫和环境因素——及其动态性质。解决这些问题需要综合方法。正如第4章将进一步讨论的，系统生物学将高通量“组学”技术与计算建模相结合，提供了必要的工具来剖析相关动物模型和人类研究中的这些相互作用，为更机制地理解IBD发病机制铺平道路。

3 饮食在IBD中的作用

炎症性疾病是非传染性疾病（NCDs）和IBDs的共同基础。NCDs包括肥胖、2型糖尿病（其风险因素是碳水化合物和脂肪）、不同类型的癌症（其风险因素是超加工食品（UPF））和心血管疾病（CVD）（其风险因素是盐）。鉴于IBD与NCDs在流行病学和机制上的重叠，以及这些饮食风险因素是西方饮食的典型组成部分，本章将探讨碳水化合物、脂肪、UPFs和盐如何促进IBD的发生和恶化。

3.1 碳水化合物和不健康脂肪作为IBD的风险因素

虽然西方饮食作为一个整体已被牵连加剧IBD，但个体饮食成分对肠道微生物群组成、免疫反应和上皮完整性施加特定影响。这种饮食中最令人担忧的元素之一是过量消费精制碳水化合物，包括糖甜食品和饮料中的蔗糖和果糖，以及能量密集、营养贫乏产品中的加工淀粉，这些 contribute to metabolic dysregulation and gut inflammation。高果糖玉米糖浆是加工食品和饮料中普遍存在的成分，已被证明可增加肠道通透性和氧化应激，进一步加剧炎症反应。

碳水化合物包括单糖、双糖、寡糖（通常包含3-10个单位）和多糖。单糖和双糖——通常称为糖——通常是可溶的，并且通常以精制碳水化合物的形式消费，如蔗糖、果糖和淀粉，存在于能量密集但营养贫乏的加工食品中。在西方饮食模式中，精制糖和加工谷物（例如白面粉和白面包）因其对肠道微生物组成和免疫功能的有害影响而突出。

精制糖的摄入，特别是来自糖甜饮料的摄入，已被证明可改变肠道微生物群，增加厚壁菌门/拟杆菌门比率并减少有益丁酸盐产生细菌（如Lachnobacterium）的水平。这些变化与增加的肠道通透性和内毒素血症有关，这反过来促进局部和全身炎症。Khan等人研究了高糖饮食对啮齿动物模型结肠炎的影响，并证明无论是在疾病诱导之前还是之后给予，过量摄入简单糖都会加剧小鼠的结肠炎。过量糖摄入也被确定为肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的危险因素。此外，高糖摄入已被证明诱导肠道上皮的生理变化，包括隐窝中细胞增殖增加。

脂肪虽然是均衡饮食的重要组成部分，但根据其类型和数量可能变得有害。不饱和脂肪，通常称为“健康脂肪”，与降低心血管疾病和代谢综合征的风险相关。相反，饱和脂肪和反式脂肪——在加工食品中普遍存在——用于改善保质期、质地和风味。这些脂肪与肠道功能障碍有关，包括改变的肠内分泌细胞活性、增加的通透性和黏膜炎症。这些效应 contribute to chronic low-grade inflammation，这是各种NCDs的共同特征。

动物研究表明，高脂肪饮食显著改变肠道微生物群，增加厚壁菌门/拟杆菌门比率，减少潘氏细胞的抗菌功能，并升高促炎细胞因子如IFN-γ、TNF-α、IL-1β和IL-6。这些改变促进细菌易位和全身性内毒素血症。

西方饮食通常富含与负面健康结果相关的脂肪，包括精炼种子油（例如向日葵油、棕榈油）、椰子油以及富含omega-6多不饱和脂肪酸的加工食品。当过量消费时，特别是在工业食品加工的背景下，这些脂肪酸可能破坏微生物稳态，促进促炎介质的释放，并损害肠道屏障完整性。这种改变与IBD和结直肠癌的风险增加有关。

同样，富含饱和脂肪和反式脂肪的饮食——特别是那些来自加工肉类和油炸食品的饮食—— promote a microbial profile that favors pro-inflammatory species， thereby increasing susceptibility to intestinal inflammation。红肉和加工肉类的消费也与有害微生物代谢物的产生有关，例如氧化三甲胺（TMAO），这 contribute to both intestinal and systemic inflammation。

3.2 加工食品和添加剂作为IBD的风险因素

加工食品中食品添加剂和乳化剂的存在使IBD的饮食景观进一步复杂化。这些物质可能改变肠道微生物群的组成和功能，促进具有致病潜力的细菌的扩张。特别是，膳食乳化剂如羧甲基纤维素和聚山梨酯-80已被证明可增加 mucolytic bacterial activity，导致保护性黏液层（将微生物群与肠道上皮分离）的侵蚀。

该黏液屏障的变薄促进了直接的微生物-上皮相互作用，这可激活免疫通路并加剧炎症反应。此外，广泛用作糖替代品的人工甜味剂已被牵连在代谢失调和微生物组成转变中， potentially contributing to pro-inflammatory states within the gut。

西方饮食中的许多食品产品经过工业加工技术，如高温烹饪和挤压。在这些加工方法过程中，有害化合物如晚期糖基化终末产物和其他促炎分子可通过糖、蛋白质和脂质之间的反应形成。此外，西方饮食富含UPFs，这些通常含有一系列食品添加剂、乳化剂、防腐剂和合成着色剂，这些可能破坏肠道微生物平衡并 contribute to chronic low-grade inflammation。合成食品着色剂，如偶氮染料（例如红色40号和黄色6号），是加工食品中最常用的添加剂之一。在遗传易感小鼠模型中的实验证据表明，这些化合物可能诱导结肠炎样炎症。共生细菌，包括卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）和粪肠球菌（Enterococcus faecalis），已被证明将这些染料代谢为1-氨基-2-萘酚-6-磺酸钠盐，一种与结肠炎发展相关的代谢物。

类似地，人工甜味剂如阿斯巴甜和三氯蔗糖已被证明可改变肠道微生物组成， favoring the proliferation of pro-inflammatory bacterial species。总的来说，这些饮食成分可损害肠道屏障完整性，使细菌易位和微生物抗原进入黏膜免疫系统成为可能， thereby exacerbating inflammation and mucosal damage。

然而，在解释有关UPFs健康影响的数据方面存在挑战。UPFs的营养成分和质量差异很大；例如，调味金枪鱼罐头和冰淇淋都被归类为UPFs，尽管它们的营养 profile 不同。在最近的一项前瞻性队列研究中，仅在比较UPF消费的极端水平时观察到与CD风险的关联。此外，较高UPF的饮食往往也高脂肪、高糖和低膳食纤维，因此很难确定健康影响是由于超加工本身还是整体营养成分。尽管UPFs影响IBD风险的确切机制尚未完全了解，但当前的临床指南建议，IBD患者或风险增加的个体应尽量减少饮食中的UPFs。未来的研究采用系统生物学方法可能有助于分离食品加工的独立效应与整体营养成分。

3.3 盐作为IBD的风险因素

西方饮食中普遍存在的加工和腌制食品通常含有高水平的盐。然而，这种过量盐摄入对人类肠道微生物群的影响 largely unknown。几项研究将UPFs与过量盐消费联系起来，这 contribute to the development of hypertension and cardiovascular disease。

高盐饮食（HSD）增加了双歧杆菌（Bifidobacterium）的丰度，并促进了更大的肠道通透性，这促进了双歧杆菌的瘤内定位。这反过来增强了自然杀伤（NK）细胞活性并 contributed to tumour regression。Wilck等人（2017）证明，高盐饮食通过减少乳酸杆菌（Lactobacillus） spp.的种群来改变肠道微生物群-免疫系统轴，这可能影响SCFAs的产生。这种微生物转变与促炎Th17细胞的增强激活有关， also limited metabolite availability cause cellular stress and enhance Th17 cell polarization。Th17细胞通过产生促炎细胞因子如IL-17A、IL-17F和IL-22在IBD中起关键作用，这些细胞因子驱动中性粒细胞招募、上皮损伤和持续炎症。过度的Th17反应破坏黏膜稳态， contribute to the chronic inflammatory milieu observed in CD and UC。

类似地，Wu等人，2013表明，膳食盐浓度的适度增加， promote IL-23 expression and enhance Th17 cell differentiation and pathogenic roles both in vitro and in vivo。新兴证据表明，作为富含UPFs饮食的一个组成部分，膳食盐摄入增加可能通过破坏免疫稳态 contribute to the pathogenesis of IBD。结肠炎的实验模型进一步支持高盐在加剧肠道炎症和促进其他免疫介导疾病中的作用。

3.4 减轻IBD症状的饮食成分

相反，一些饮食成分已被确定为维持肠道健康和降低IBD风险的保护因素。富含纤维的饮食促进有益肠道细菌的生长并增强SCFAs的产生，这些与减少炎症和改善肠道屏障功能有关。

益生元纤维，如菊粉和抗性淀粉，选择性增强共生细菌的生长，导致更多样化和有弹性的微生物群。与传统饮食通过多样化的营养摄入支持肠道稳态不同，西方饮食在关键的生物活性化合物如膳食纤维和多酚方面 reduced。

膳食纤维的低摄入对肠道健康有显著后果，因为纤维作为微生物发酵的底物。这个过程导致SCFAs的产生——包括丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐——这些在维持上皮完整性、调节免疫反应和支持黏膜能量代谢中起关键作用。

除了纤维，其他生物活性饮食成分如多酚和omega-3脂肪酸因其抗炎和免疫调节特性而被认可。多酚，富含于水果、蔬菜和绿茶中，发挥强大的抗氧化作用并调节炎症信号通路。类似地，omega-3脂肪酸——常见于油性鱼类如鲑鱼和鲭鱼中——已被证明可减少促炎细胞因子的产生并增强上皮屏障功能，为IBD患者提供潜在的治疗益处。

西方饮食降低了微生物群多样性，并因此影响微生物代谢物的组成。随着宏基因组学、代谢组学研究和系统生物学模型的发展，饮食的影响和个体成分的影响已经被研究，并将在未来被广泛研究。这将巩固哪些饮食成分对肠道微生物群具有主要和有害影响，并可在治疗炎症性疾病如NCDs和IBDs的饮食中避免。

4 系统生物学和营养流行病学方法在IBD和西方饮食中的应用

4.1 IBD研究中的系统生物学

高通量“组学”技术，包括基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学和宏基因组学，通过实现遗传、微生物和免疫失调的整合分析，彻底改变了IBD研究。患者样本的分子分析揭示了遗传风险位点、失调通路、代谢改变和微生物失衡，将研究推向 beyond reductionist models。然而，尽管有前景，基于多组学的系统方法很少转化为临床实践，主要 due to challenges in data standardization, integration, and interpretation。

全基因组关联研究（GWAS）是IBD遗传学的基石，识别了超过200个与疾病风险相关的遗传位点，特别是在与先天免疫、上皮屏障功能和宿主-微生物相互作用相关的通路中。虽然GWAS在绘制IBD遗传结构方面发挥了重要作用，但重要的是要注意，已识别的遗传易感性仅解释了整体疾病方差的一部分，强调了环境因素和基因-环境相互作用的显著贡献。

转录组学分析测量基因表达水平，为IBD中扰乱的分子通路提供了关键见解。使用批量RNA测序分析IBD患者的黏膜活检和循环免疫细胞的研究 consistently revealed dysregulated pathways related to cytokine signalling, oxidative stress responses, and immune cell differentiation。最近，单细胞RNA测序（scRNA-seq）的应用增加了另一层分辨率。这种强大的技术使研究人员能够表征发炎肠道黏膜内免疫和基质细胞群的广泛异质性。此类研究已成功 uncover distinct populations of pro-inflammatory cells，包括Th17细胞的特定亚群、激活的巨噬细胞和黏膜相关不变T（MAIT）细胞，这些在活动性IBD患者中富集或激活。

代谢组学研究生