FTO rs9939609 T等位基因在墨西哥土著人群中的主导分布及其与2型糖尿病和代谢相关脂肪性肝病的风险关联

本研究发现墨西哥西部土著人群（如Wixárika）中FTO rs9939609 T等位基因频率高达94%，显著高于欧洲混血人群。携带TT基因型者虽未显示更高BMI，但表现出更高的腰高比（WHtR）、胰岛素抵抗（IR）、高甘油三酯血症（HTG）及高血糖（HGL）风险，提示该基因型在 obesogenic 环境下可能通过限制脂肪储存能力加剧代谢紊乱，为墨西哥人群2型糖尿病（T2D）和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的遗传易感性提供了新视角。

　　

1 引言

肥胖及其相关代谢异常如低高密度脂蛋白血症（HALP）、高甘油三酯血症（HTG）、高胆固醇血症（HCL）、胰岛素抵抗（IR）、高血糖（HGL）以及肝酶升高，是2型糖尿病（T2D）、心血管疾病和代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的主要诱因。全球肥胖人数持续增长，墨西哥尤为显著，74%人口超重，其中4%为Ⅲ级肥胖，导致T2D和MASLD高发。遗传因素与环境交互作用在其中扮演关键角色。

脂肪质量与肥胖相关基因（FTO）最初因缺失该基因的小鼠出现“并趾”表型而命名，后通过全基因组关联研究（GWAS）被确认为欧洲人群中的首个肥胖易感基因。FTO基因位于16q12.2，编码α-酮戊二酸依赖性双加氧酶，参与核酸去甲基化，在脑、肝和脂肪组织中广泛表达，调控食欲、脂质生成和脂肪细胞分化。其多态性众多，以rs9939609 T>A最为常见，风险A等位基因在非洲（49%）和欧洲人群（45%）中频率最高，与BMI增加0.4 kg/m²和体重增加1.2 kg相关，关联到饱腹感降低、能量密集食物偏好及肥胖风险。

墨西哥人群遗传背景高度异质，美洲印第安、欧洲和非洲血统比例不同，影响代谢表型。此前研究显示墨西哥亚群中rs9939609多态性分布与代谢异常风险存在地域差异，但T等位基因的作用尤其在土著人群中的意义尚不明确。本研究旨在分析墨西哥西部不同遗传背景人群中等位基因分布，并探讨其对混合人群代谢特征的影响。

2 材料与方法

2.1 受试者与研究设计

这项横断面研究纳入684名墨西哥西部哈利斯科州和纳亚里特州的成年人，通过便利抽样分层为三组：美洲印第安人（Wixárika和Nahuas）、混合血统（Mestizo-Guadalajara, Mestizo-GDL）及欧洲血统较高的Mestizo-Caucasians（来自Cuquío、San Miguel-Los Altos和Villa Purificación）。Mestizo-GDL组样本量基于既往墨西哥肥胖研究计算，纳入标准为BMI ≥18.5 kg/m²、无慢性病病史，排除妊娠、过量饮酒、病毒性肝炎或药物性肝损伤者。研究获伦理批准（#CI-07218），所有参与者签署知情同意。

2.2 基因分型分析

基因组DNA从白细胞中提取，采用TaqMan等位基因鉴别 assay（C_30090620_10）通过实时PCR进行FTO rs9939609分型。PCR条件为95°C 10分钟预变性，继以40 cycles of 95°C 15秒和60°C 1分钟。每板设阳性对照和10%样本重复以确保质量。

2.3 人体测量与膳食评估

身高、腰围、臀围测量至0.1 cm精度，体成分通过生物电阻抗（InBody 3.0）分析，BMI按WHO标准分类。腰高比（WHtR）由腰围/身高计算。膳食摄入采用3天饮食记录，通过Nutrikcal软件基于墨西哥食物数据库分析能量和营养素摄入。

2.4 生化指标

空腹12小时后采血，检测血糖、胰岛素、甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）、AST、ALT。LDL-c通过Friedewald公式计算，VLDL-c为TC减去LDL-c与HDL-c之和。胰岛素抵抗通过HOMA-IR（空腹血糖mg/dL × 空腹胰岛素μU/mL/405）评估。代谢异常定义依据NCEP-ATP III：HCL为TC ≥200 mg/dL，H-LDL为LDL-c ≥130 mg/dL，HALP为HDL-c <40 mg/dL，HTG为TG ≥150 mg/dL，HGL为空腹血糖 ≥100 mg/dL，高胰岛素血症（HINS）为胰岛素 >9 μU/mL，IR为HOMA-IR ≥2.5。

2.5 统计分析

分类变量以频数和百分比表示，连续变量以均值±标准差描述。组间比较用卡方检验（分类）或t检验/Mann-Whitney U检验（连续）。膳食摄入差异通过ANCOVA调整能量摄入分析。基因型分析采用显性模型（AA + AT vs. TT）。通过单变量和多变量逻辑回归（调整BMI）评估基因型与代谢异常的关联，结果以OR（95% CI）表示。p<0.05为显著。Hardy-Weinberg平衡用Arlequin软件验证。主成分分析（PCA）基于FTO rs9939609基因型频率，纳入1000 Genomes项目参考人群（如EUR_TSI、EUR_CEU、EAS_JPT）及其他墨西哥人群数据，使用R语言完成。

3 结果

3.1 FTO rs9939609多态性分布与PCA分析

Wixárika人群T等位基因和TT基因型频率最高（94%和89%），其次为Mestizo-GDL（74%和56%）。相反，Cuquío的Mestizo-Caucasians A等位基因频率最高（32.4%）。PCA显示Wixárika与美洲印第安人群（如北部的Yaquis、Seris，中部的Nahuas-Puebla，南部的Mayas）聚为一类，而Cuquío等欧洲血统较高人群与欧洲参考人群（EUR_TSI、EUR_CEU）及墨西哥城（CDMX）组聚集，Mestizo-GDL与西北部混合人群形成中间集群，符合其遗传背景。

3.2 FTO rs9939609与Mestizo-GDL人群特征关联

Mestizo-GDL组平均年龄36.4±12.9岁，基因型频率AA+AT为46%，TT为56%。TT携带者腰高比（0.52±0.07 vs. 0.49±0.08）、胰岛素水平（10.8±7.3 vs. 8.8±5.2 μU/mL）、甘油三酯（141.8±66.5 vs. 125.8±65.3 mg/dL）和VLDL-c（29.1±14.8 vs. 25.6±14.2 mg/dL）均显著高于AA+AT携带者（p<0.05），但BMI、体脂百分比、HOMA-IR、TC、HDL-c、LDL-c、AST、ALT无差异。

3.3 FTO rs9939609与代谢异常关联

单变量分析显示TT基因型与HGL、IR和HTG风险显著相关（p<0.05）。多变量分析（调整BMI）证实TT携带者HGL风险增加2.5倍（OR=2.50, 95% CI 1.2–5.15, p=0.013）。

3.4 膳食成分分析

按基因型分组后，能量和营养素摄入无显著差异，两组均呈现高总脂肪、饱和脂肪和简单碳水化合物摄入的不健康模式，符合墨西哥西部“肝致病性和致肥胖性”饮食特征。

4 讨论

本研究首次系统报道墨西哥西部人群FTO rs9939609分布梯度：美洲印第安人（尤其Wixárika）T等位基因频率全球最高（94%），混血人群次之，欧洲血统较高人群A等位基因频率升高。这一分布与遗传祖先成分一致，PCA聚类验证了人群遗传结构差异。

与既往研究聚焦A等位基因的肥胖风险不同，本研究发现TT基因型虽未关联更高BMI或体脂，但显著关联中心性肥胖（更高WHtR）及代谢异常（高胰岛素、TG、VLDL-c），且多变量分析确认其独立增加HGL风险2.5倍。机制上，FTO基因参与脂代谢和脂肪细胞成熟，TT基因型可能导致FTO表达降低，削弱脂肪生成和能量储存能力，在 obesogenic 环境下更易引发脂毒性和代谢紊乱，符合脂肪组织扩张假说。

饮食分析显示，无论基因型，现代墨西哥饮食均高脂高糖，背离传统“Milpa”系统（以豆类、玉米、辣椒等为主，富含纤维、抗氧化剂和健康脂肪），这种基因-环境错配可能加剧代谢风险。TT基因型在美洲印第安人中高频，可能 historically 适应低能量环境，赋予 leaner 表型，但在现代西方生活方式下转化为代谢疾病易感性。相反，A等位基因携带者（更多见于欧洲血统人群）可能具更好脂肪储存能力，肥胖先于代谢异常。

研究局限性包括横断面设计无法推断因果，未控制体力活动、睡眠等混杂因素。但结果强调墨西哥人群遗传多样性对代谢健康的影响，为精准医疗和营养干预提供依据，提示需结合遗传背景制定个性化策略。

5 结论

FTO rs9939609 T等位基因在墨西哥土著人群占主导，A等位基因在欧洲血统混血人群中更常见。Mestizo-GDL人群TT基因型携带者具有更高IR、HTG和HGL风险，突出其在致肥胖和肝致病环境下的遗传易感性，增T2D和MASLD风险。