肾细胞癌自发性破裂的临床特征与预后分析：一项揭示肿瘤破裂机制及凝血异常对生存影响的重要回顾性队列研究

本综述深入探讨了自发性肾细胞癌破裂（SRRCC）这一罕见但危重的临床急症。研究通过回顾性分析37例病例，系统总结了其临床病理特征，发现肿瘤分期（TNM stage）、分级（WHO/ISUP grade）、大小及凝血指标（APTT、PT、D-dimer、Fibrinogen）异常是影响癌症特异性生存（CSS）和无进展生存（PFS）的关键预后因素，为临床精准诊疗提供了重要依据。

　　

1 Introduction

自发性肾出血（Spontaneous Renal Hemorrhage, SRH），又称Wunderlich综合征，是一种罕见但危急的临床状况，其特征是在无外伤或医源性干预的情况下发生的肾脏急性出血。其最常见症状是突发性腰肋部疼痛，严重时可伴有低血压、贫血或休克。肾肿瘤是SRH的常见病因，其中血管平滑肌脂肪瘤（Angiomyolipoma, AML）最为常见，其次是肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）。

然而，肾细胞癌自发性破裂（Spontaneous Rupture of Renal Cell Carcinoma, SRRCC）因其独特的病理生理机制和临床意义，应与SRH区分开来。SRRCC特指RCC完整性的急性破坏，导致肿瘤内容物外渗到肾周间隙并引发相关并发症。这种现象极为罕见，其发生可能与肿瘤内部压力增高、血管浸润或肿瘤微环境内的坏死有关。目前关于SRRCC的研究仅限于病例报告，由于大规模临床数据的稀缺，系统性分析十分罕见。

2 Materials and methods

2.1 Patient selection

这项回顾性单中心研究分析了2014年4月至2024年6月期间在一家三级医院收治的165例自发性肾肿瘤破裂患者的数据。经过筛选，最终纳入了37例术后确诊为RCC的患者。纳入标准包括：术前影像或术中发现符合自发性肾肿瘤破裂；术后病理证实为RCC；术后随访包括计算机断层扫描（CT）或其他影像学检查以评估复发或转移。排除标准包括：创伤或医源性因素导致的肾出血；既往肾脏疾病或已知肿瘤转移史；术后诊断为非RCC的肾脏病变；以及临床资料不完整。

2.2 Data collection

临床数据从电子病历系统、门诊访视和电话随访中收集，涵盖多个领域：一般信息（如年龄、性别、体重、吸烟和饮酒史、基础疾病、RENAL评分和ASA分级）；临床症状（如腰肋痛、腹痛、发热、恶心呕吐和血尿）；实验室和影像学数据；病理学数据（如病理类型、肿瘤大小、TNM分期、WHO/ISUP分级、肿瘤坏死和肾周脂肪浸润）；以及随访数据（包括疾病进展事件，如局部复发、远处转移或癌症相关死亡）。

主要结局指标包括癌症特异性生存（Cancer-Specific Survival, CSS）和无进展生存（Progression-Free Survival, PFS）。CSS定义为从手术到因肾细胞癌死亡的时间。PFS定义为从手术到任何疾病进展事件（包括局部复发、远处转移或癌症相关死亡）的时间。次要结局指标包括手术相关因素，如手术类型（根治性肾切除术或部分肾切除术）、手术时机（立即或延迟）以及手术等待时间（从诊断到手术的间隔）。

2.3 Ethical considerations

本研究经山东省立医院伦理委员会批准（涉及人体受试者的生物医学研究伦理委员会，批准号：SWYX: NO.2025-006）。由于研究的回顾性性质和使用匿名临床数据，知情同意被豁免。研究遵循《赫尔辛基宣言》及相关地方法规进行。

2.4 Statistical methods

数据分析使用SPSS版本27.0进行。连续变量的正态性通过Shapiro-Wilk检验评估，以中位数和四分位距（IQR）报告。分类变量以频率和百分比（n, %）表示。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析确定连续变量预测生存结局的最佳截断值。CSS和PFS采用Kaplan-Meier法分析。中位随访时间通过反向Kaplan-Meier法计算。采用log-rank检验评估生存曲线之间的差异。此外，进行单变量Cox比例风险回归分析以检验临床或病理因素与生存结局之间的关联。统计学显著性定义为P < 0.05。

3 Results

3.1 General and surgical characteristics

37例患者的基线特征和手术细节如表1所示。SRRCC患者的中位年龄为49岁（IQR: 38–60），男性占59.5%。合并症包括高血压（24.3%）、糖尿病（13.5%）和心血管疾病（10.8%）。肿瘤主要位于左肾（70.3），最常见于上极（45.9%）。中位肿瘤大小为6.5 cm（IQR: 4.1–10.1）。

最常见症状是腰肋部或腹痛（83.8%），而其他症状如血尿、恶心、呕吐和发热较少见。1例患者出现休克，3例为偶然诊断。

腹腔镜手术是主要方法（75.7%），64.9%的患者接受了根治性肾切除术。关于手术时机，48.6%的患者接受了立即手术，其余患者接受了延迟干预。大多数患者被分类为ASA II级（83.8%）。

术前实验室检查显示凝血功能稳定。中位活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）分别为31.5秒（IQR: 27.7–34.5）和11.9秒（IQR: 11.4–12.9）。中位D-二聚体水平为1.3 μg/mL（IQR: 0.2–1.9），纤维蛋白原为3.7 g/L（IQR: 2.6–4.3），表明队列中无主要术前凝血病。

3.2 Pathological and follow-up data

术后病理显示，透明细胞肾细胞癌（clear cell Renal Cell Carcinoma, ccRCC）是主要的组织学亚型，占56.8%。其他亚型包括嫌色细胞肾细胞癌（16.2%）、乳头状肾细胞癌（13.5%）、遗传相关肾癌（10.8%）和嗜酸性肾细胞癌（2.7%）。肿瘤分级和分期表明，大多数患者被分类为WHO/ISUP II级（59.5%），而24.3%的肿瘤根据TNM系统分期为T1a。此外，13.5%的患者观察到肿瘤坏死，5.4%发生肾周脂肪浸润。

在中位60个月（IQR: 27–80）的随访中，6例患者（16.2%）死于RCC，10例患者（27%）经历疾病进展，包括局部进展或远处转移。中位CSS和PFS分别为60个月（IQR: 27–80）和49个月（IQR: 19–80）。2例患者（5.4%）失访。

3.3 Survival analysis

在中位60个月（IQR: 27–80）的随访期间，7例患者发生远处转移。最常见的转移部位是肝脏（3例，42.9%）和肺部（3例，42.9%）。其他转移部位包括肾上腺（1例，16.7%）和骨骼（1例，16.7%），其中1例同时有骨和肝转移。3例患者发生局部复发，6例患者在随访期间死亡。

在该队列中，SRRCC患者的5年CSS率为80.1%（95% CI: 64.0%–96.2%），5年PFS率为68.8%（95% CI: 51.4%–86.2%）。Kaplan-Meier生存分析显示，根治性肾切除术和部分肾切除术之间的肿瘤学结局（包括CSS和PFS）无显著差异。

Kaplan-Meier生存分析（log-rank检验）表明，几个因素与CSS显著相关，包括TNM分期、WHO/ISUP分级、年龄、肿瘤大小、心血管疾病、PT、APTT、肾周脂肪浸润、D-二聚体和纤维蛋白原水平。对于PFS，与TNM分期、WHO/ISUP分级、肿瘤大小、PT、APTT和肾周脂肪浸润显著相关。

单变量Cox回归分析进一步揭示，TNM分期、WHO/ISUP分级、心血管疾病、PT、APTT、RENAL评分、肾周脂肪浸润、D-二聚体和纤维蛋白原与CSS显著相关。与PFS显著相关的预后因素包括TNM分期、WHO/ISUP分级、肿瘤大小、心血管疾病和凝血异常。

4 Discussion

SRRCC是一种罕见但严重的临床表现，其病理生理机制和临床意义与其他形式的SRH显著不同。尽管SRH的总发病率低于1%，但RCC常与肿瘤相关SRH相关。本研究显示，ccRCC是最常见的组织学亚型，占所有病例的56.8%。其独特的分子和病理特征使其特别容易发生自发性破裂。具体而言，ccRCC中Von Hippel-Lindau（VHL）肿瘤抑制基因的失活导致缺氧诱导因子（Hypoxia-Inducible Factors, HIFs）积累，进而上调血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）等促血管生成因子。这一级联反应促进了肿瘤内异常、脆弱且高渗透性的新生血管网络的发展。这些结构不成熟的血管，结合增加的肿瘤内压力和坏死区域，显著增加了自发性出血和被膜破裂的风险，从而导致肿瘤破裂。

与非破裂RCC患者相比，SRRCC患者的长期肿瘤学结局明显较差。本研究显示，SRRCC患者的5年CSS和PFS率分别为80.1%和68.8%，表明肿瘤破裂可能与不良预后相关。

此外，肾周脂肪浸润被确定为与CSS显著相关的预后因素。在SRRCC的背景下，破裂超出Gerota筋膜尤其令人担忧，因为它可能增加肿瘤播散的风险并恶化临床结局。

本研究发现，APTT和PT延长，以及D-二聚体和纤维蛋白原水平升高，与较差的CSS显著相关。SRRCC中观察到的凝血异常可能通过多种潜在机制与疾病进展相关。大量证据表明，肿瘤细胞可以通过分泌组织因子（Tissue Factor, TF）和各种促炎细胞因子激活凝血级联，从而诱导高凝状态。TF介导的凝血酶生成进一步激活蛋白酶激活受体，促进肿瘤细胞生长、血管生成和上皮-间质转化。此外，肿瘤来源的微囊泡可以激活血小板，进而释放转化生长因子-β（TGF-β）和VEGF等生长因子，有助于肿瘤微环境的重塑，并促进免疫逃逸和新血管生成。

SRRCC的治疗选择包括保守治疗、选择性动脉栓塞（Selective Arterial Embolization, SAE）和急诊手术。在本研究中，急诊手术是最常见的治疗方式（48.6%），其次是保守治疗（45.9%）和栓塞治疗（5.4%）。Kaplan-Meier分析显示，接受根治性肾切除术和部分肾切除术的患者在CSS或PFS方面无统计学显著差异。然而，这一结果应谨慎解读，因为接受部分肾切除术的患者比例相对较低（35.1%），可能限制了检测差异的统计效能。

总之，凝血异常，包括PT和APTT延长，以及D-二聚体和纤维蛋白原水平升高，在预后较差的患者中观察到。然而，不同治疗模式和手术类型之间的CSS或PFS无统计学显著差异。

此外，由于缺乏SRRCC患者辅助治疗的数据，其具体疗效仍不明确。在靶向治疗时代，四项随机对照试验（ASSURE、SORCE、S-TRAC和PROTECT）研究了辅助靶向药物的疗效，但结果不一致，未观察到明确的生存获益。最近，基于KEYNOTE-564试验的结果，帕博利珠单抗（pembrolizumab）已被批准作为辅助治疗，用于肾切除术后中高危或高危复发风险的透明细胞RCC患者，或在12个月内完全切除转移灶的患者，旨在改善生存结局。

5 Conclusions

SRRCC是一种罕见但重要的临床表现，主要特征为腰肋部或腹痛，少数患者出现休克或为偶然诊断。我们的研究表明，SRRCC主要发生于中年男性，中位肿瘤直径为6.5 cm（IQR: 4.1–10.1），最常见于左肾。ccRCC是最常见的组织学亚型。SRRCC患者的预后与多种因素相关，包括TNM分期、WHO/ISUP分级、肿瘤大小、肾周脂肪浸润和凝血异常。通过Kaplan-Meier分析估计，中位CSS和PFS分别为60个月（IQR: 27–80）和49个月（IQR: 19–80）。术前APTT、PT、D-二聚体和纤维蛋白原水平升高提示肿瘤相关高凝状态，可能与疾病进展相关。此外，在该队列中，未观察到手术类型或时机与生存结局之间的统计学显著关联。尽管本研究为SRRCC的临床特征和预后模式提供了初步见解，但仍需更大规模的前瞻性研究加以验证。