聚焦Tregopathy：26例调节性T细胞通路缺陷患者的临床特征与靶向治疗新策略

本综述深入探讨了原发性免疫调节紊乱（PIRD）中的Tregopathy，通过26例病例系统分析了LRBA缺陷、CTLA4单倍体不足等Treg通路基因突变引发的多系统自身免疫现象。研究揭示了自身免疫性血细胞减少（AIC）、炎症性肠病（IBD）等核心临床表现，并验证了mTOR抑制剂（如西罗莫司）、JAK抑制剂等靶向治疗的显著疗效。该研究为早期基因诊断、个体化治疗及造血干细胞移植（HSCT）时机选择提供了关键循证依据，对改善罕见免疫缺陷患者预后具有重要临床意义。

　　

引言

原发性免疫调节 disorders（PIRD）是一组新定义的以自身免疫为主要特征的疾病实体。调节性T细胞（Treg）作为维持免疫耐受的核心调控者，其功能缺陷会导致多种自身免疫现象。2018年首次提出的"Tregopathy"概念，特指因Treg细胞自身发育或功能异常引起的先天性免疫错误（IEI）。根据2024年IUIS分类，涉及FOXP3、IL2RA、CTLA4、LRBA、STAT3 GOF等十余种基因缺陷均被纳入该范畴。

研究方法

本研究采用回顾性分析方法，纳入26例经基因确诊的Tregopathy患者。通过审查医疗记录整合临床表现、人口统计学特征、实验室数据及治疗史。基因检测委托CAP/CLIA认证实验室完成，采用ACMG-AMP 2015指南进行变异分类，排除临床相关性弱的VUS变异。免疫表型分析采用标准化流式细胞术方案，检测CD3、CD4、CD8、CD19、CD16/56、CD25、CD127等标志物，并应用年龄特异性参考范围。

临床特征分析

26例患者中位发病年龄4.25岁，诊断延迟中位数2年，男女比例1.8:1。基因型分布显示：LRBA缺陷13例、CTLA4缺陷5例、IPEX综合征2例、CD25缺陷2例、STAT3 GOF 2例及FERMT1缺陷2例。自身免疫性血细胞减少（AIC）是最常见的表现（58%），包括Evans综合征（ES）、扩展型ES、自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和血小板减少症（AITP）。胃肠道自身免疫（54%）主要表现为炎症性肠病（IBD）和肠病；内分泌自身免疫（30.7%）包括甲状腺炎和1型糖尿病（T1DM）；此外还观察到风湿性自身免疫（7%）、皮肤病学表现（38%）及淋巴增殖（69%）。

免疫学评估

22例患者完成免疫评估：45%存在CD19淋巴细胞减少，27%CD3淋巴细胞减少，45%CD4淋巴细胞减少，18%NK细胞减少。低丙种球蛋白血症和高丙种球蛋白血症各占33%。15例进行Treg检测的患者中，6例显示外周血Treg细胞降低，包括LRBA缺陷、IPEX和CD25缺陷患者。

靶向治疗成果

16例患者接受靶向治疗：12例使用西罗莫司（1.5-4.4 mg/m²/日，谷浓度5.21-12.64 ng/mL），4例使用阿巴西普，2例使用JAK抑制剂。可评估患者中57%实现自身免疫完全控制，35%部分控制。西罗莫司对AIC和淋巴增殖效果显著，总体耐受性良好，主要副作用包括呼吸道感染（33%）、高甘油三酯血症（33%）和口腔溃疡（13%）。5例接受HSCT，4例存活良好。

特定基因型深度分析

LRBA缺陷患者表现为严重的自身免疫和淋巴增殖，62%呈现Evans综合征。值得注意的是，3例患者出现伴严重低钙血症的难治性腹泻，需关注血镁水平监测。CTLA4单倍体不足患者中60%出现IBD/肠病，40%发生AIC，其中一例伴EBER+霍奇金淋巴瘤，提示EBV感染可能触发临床表现。IPEX综合征患者除经典三联征外，还可出现不常见的肾脏受累和血细胞减少。CD25缺陷患者表现为极低CD25表达，流式细胞术可作为快速诊断工具，西罗莫司治疗显著改善胰岛素需求和高血糖控制。STAT3 GOF患者中观察到罕见红细胞增多症和极低IgE水平，JAK抑制剂治疗效果显著。FERMT1缺陷（Kindler综合征）表现为新生儿期大疱性皮损和暴发性肠上皮功能障碍，预后极差。

临床诊疗路径

针对疑似Tregopathy患者，推荐系统化评估流程：包括全血细胞计数（重点关注血细胞减少和嗜酸性粒细胞增多）、淋巴细胞亚群分析、Treg细胞计数、免疫球蛋白定量（特别注意高IgE和低IgE血症）以及自身抗体筛查。基因检测建议根据表型选择全外显子测序或MLPA/染色体微阵列分析。治疗方面，除STAT3 GOF首选JAK抑制剂外，西罗莫司作为一线靶向治疗选择，起始剂量2 mg/m²/日，目标谷浓度10 ng/mL。所有患者应进行HLA配型为HSCT做准备。

研究局限与价值

本研究作为单中心回顾性研究存在选择偏倚，且功能性检测数据有限。但通过多学科协作实现了对多系统自身免疫的全面评估，为Tregopathy的早期识别、靶向治疗和移植时机选择提供了重要临床依据。强调对具有自身免疫伴淋巴增殖表现的患者，即使时间上分离，也应考虑单基因病因的可能性，通过早期基因诊断和针对性治疗显著改善预后。