一个基于机械动力学的肌动蛋白-肌球蛋白模型预测了等长肌肉收缩过程中力与ATP周转率对正磷酸盐的不同敏感性

《Frontiers in Physiology》：A mechanokinetic actomyosin model predicts different orthophosphate sensitivities of force and ATP turnover rate during isometric muscle contraction

本文通过机械动力学模型分析Pi浓度对等长收缩力、ATP酶活性和肌球蛋白桥数量的影响，比较了简单动力学模型与机械动力学模型的解释能力。研究发现，机械动力学模型无需引入分支路径即可更直接地解释实验数据，揭示了两种等长收缩力成分及其不同的生理作用。

　　在生物力学领域，肌球蛋白与肌动蛋白之间的相互作用是细胞收缩以及多种生理活动的核心机制。肌球蛋白通过一系列的生化反应和结构变化，将化学能转化为机械能，这一过程被称为“actomyosin energy transduction”。然而，关于这些事件的时间顺序，特别是肌球蛋白头部从其活性位点释放无机磷酸盐（Pi）与产生力的结构变化（即“power-stroke”）之间的关系，仍然存在争议。研究者们通过不同的实验方法和理论模型尝试解析这一过程，但结果往往因模型的复杂性而不同。

在一些简单的生化动力学模型中，通常假设Pi的释放和力的生成是同步发生的，或者Pi的释放发生在力的生成之前或之后。然而，这些模型未能充分解释Pi浓度变化对肌力和ATP水解速率的不同影响。为了更好地理解这一现象，研究者引入了分支路径（branched pathway）的假设，即部分肌球蛋白头部在Pi仍存在于活性位点的情况下从肌动蛋白上脱离。这种模型可以更准确地解释在较高Pi浓度下肌力显著下降，而ATP水解速率仅略有减少的现象。然而，另一种更复杂的机械动力学模型（mechanokinetic model）则认为，Pi的释放发生在力的生成之前，并且在这一模型中，力和ATP水解之间的不同响应可以通过不同的交叉桥（cross-bridge）弹性应变分布来解释，而无需引入分支路径。

本文通过一个机械动力学模型，深入探讨了Pi浓度变化对肌力、ATP水解速率以及交叉桥数量的影响。模型假设肌球蛋白头部在Pi释放之前就与肌动蛋白结合，并且在结合后发生力的生成，即“power-stroke”。通过模拟不同Pi浓度下的力和ATP水解变化，研究者发现肌力的降低主要来自于那些处于高应变状态下的交叉桥，而ATP水解的降低则主要来自那些未能完成完整ATP水解循环的交叉桥。这表明，虽然肌球蛋白头部在高应变状态下能够产生力，但由于未能完成ATP水解过程，它们对Pi浓度的敏感性较低。因此，肌力表现出更高的Pi敏感性，而ATP水解则相对不敏感。

在模型中，肌力的计算基于交叉桥在不同应变状态下的概率分布和应变依赖的刚度（stiffness）变化。具体来说，肌力是各交叉桥状态概率与其在不同应变下的力贡献的乘积。通过分析这些概率分布的变化，研究者发现，随着Pi浓度的增加，肌力的下降主要来自于那些在高应变区域（如x > 9 nm）的交叉桥，而这些交叉桥并未完成完整的ATP水解循环，因此对Pi浓度的响应较小。相比之下，ATP水解的下降则与那些在低应变区域（如x < 9 nm）的交叉桥有关，这些交叉桥能够完成ATP水解循环，因此对Pi浓度的变化更为敏感。

此外，研究还发现，交叉桥的应变分布对肌力和ATP水解速率的响应具有重要影响。当应变分布较宽时，肌力的变化幅度较大，而ATP水解的变化则相对较小。相反，当应变分布较窄时，肌力和ATP水解的变化幅度趋于一致，但仍然保持一定的差异。这种差异的原因在于，肌力主要由那些处于高应变状态的交叉桥贡献，而ATP水解则由那些处于低应变状态的交叉桥主导。因此，即使在应变分布较窄的情况下，肌力对Pi浓度的变化仍然比ATP水解更为敏感。

研究者进一步探讨了不同参数设置对交叉桥应变分布的影响。例如，通过调整交叉桥的结合速率函数（attachment rate function）的宽度，可以模拟不同条件下的应变分布变化。结果表明，即使在应变分布变窄的情况下，肌力对Pi浓度的响应仍然比ATP水解更显著。这一发现支持了机械动力学模型的使用，因为这种模型能够自然地解释力和ATP水解之间的不同响应，而无需引入额外的分支路径。

本文还讨论了肌力的两个组成部分：非循环性（non-cycling）和循环性（cycling）成分。非循环性成分主要由那些在结合后立即产生力的交叉桥贡献，而循环性成分则由那些能够完成完整ATP水解循环的交叉桥产生。非循环性成分在肌力中占据较大比例，且对Pi浓度的变化较为不敏感，而循环性成分则对Pi浓度的变化更为敏感。这种差异在机械动力学模型中得到了清晰的解释，即非循环性成分的力贡献主要来自于高应变状态下的交叉桥，而循环性成分的力贡献则来自于低应变状态下的交叉桥。

研究者还通过实验数据和模型预测的对比，验证了机械动力学模型的有效性。例如，在不同Pi浓度下，肌力和ATP水解的实验数据与模型预测结果相符，且模型能够解释实验中观察到的力-速度关系以及Pi瞬态（Pi-transients）的变化。这些结果表明，机械动力学模型在解释肌力和ATP水解之间的不同响应方面具有优势，因为它能够自然地整合应变分布和力生成的机制。

总的来说，本文通过机械动力学模型，揭示了Pi浓度变化对肌力和ATP水解的不同影响，并指出这些影响可能源于交叉桥在不同应变状态下的不同行为。研究强调了机械动力学模型在解释这些复杂现象方面的必要性，因为它能够更全面地考虑应变分布和力生成的动态过程。同时，研究也指出了简单生化动力学模型的局限性，即它们可能无法准确反映交叉桥在不同应变状态下的实际行为。因此，机械动力学模型为理解actomyosin能量转化提供了更直接和更精确的途径。