免疫治疗对比化疗作为MSI-H/dMMR结直肠癌术后辅助治疗的精准策略：真实世界研究突破

本综述基于真实世界研究，首次系统比较免疫治疗（ICI）与化疗在MSI-H/dMMR结直肠癌（CRC）术后辅助治疗中的疗效。研究证实Ⅱ期患者观察等待（WW）策略非劣效于免疫治疗，而Ⅲ期患者免疫治疗显著优于化疗（HR=0.26, P=0.033），同时揭示林奇阴性（Lynch-negative）和神经侵犯（PNI）是复发独立风险因素，为精准术后管理提供新范式。

　　

背景

微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）结直肠癌因其DNA修复机制缺陷，导致肿瘤突变负荷增高和新抗原大量生成，形成高度免疫原性微环境。这种特性使其对免疫检查点抑制剂（ICI）具有 exceptional 响应性。尽管免疫治疗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌（mCRC）的一线及后线治疗、以及局部进展期肿瘤的新辅助治疗中取得突破性进展，但其在术后辅助治疗领域的证据仍存在空白。

方法

本研究回顾性分析20121年1月至2022年12月期间在郑州大学第一附属医院及河南省肿瘤医院接受根治性手术的261例Ⅱ/Ⅲ期MSI-H/dMMR结直肠癌患者。纳入标准包括：经PCR或二代测序（NGS）确认MSI-H状态，或经免疫组化（IHC）确认dMMR状态；术后病理分期为T3/4任何N或N+任何T；术后随访时间超过2年。主要排除标准为Ⅳ期患者、非疾病相关死亡及失访病例。通过Kaplan-Meier曲线比较不同术后策略的无病生存期（DFS），并分析复发相关因素。

结果

患者队列中位年龄55.3岁（范围19-86），男性占比56.3%。中位随访时间30个月（范围24-45）。共有18例患者（6.9%）出现复发，总体DFS率为93.1%。术后免疫治疗相比观察等待（WW）虽未显示显著统计学优势（HR=0.19, 95%CI: 0.03-1.39, P=0.101），但相比化疗表现出显著DFS优势（HR=0.26, 95%CI: 0.08-0.89, P=0.033）。亚组分析揭示重要发现：

1. 1.
   新辅助治疗后达到病理完全缓解（pCR）的患者中，WW与免疫治疗组DFS率均为100%；
2. 2.
   Ⅱ期患者中，WW与免疫治疗DFS相当（HR=0.21, P=0.463）；
3. 3.
   Ⅲ期患者中，免疫治疗较化疗显示优势趋势（HR=0.28, P=0.204），两者均优于WW。
   多因素分析确定林奇阴性（P=0.02）和神经侵犯（P=0.014）为复发独立风险因素。

讨论

本研究首次在真实世界背景下系统评估免疫治疗在MSI-H/dMMR结直肠癌术后辅助治疗中的地位。93.1%的总体DFS率印证了该亚型良好的预后特征，对传统辅助治疗范式提出挑战。最重要的发现是：对于Ⅱ期患者，WW仍然是合适选择（DFS率95.5%）；而对于Ⅲ期患者，免疫治疗显示出替代化疗的潜力（HR=0.28）。

与近期公布的ATOMIC试验结果形成重要互补：本研究为ATOMIC试验未涵盖的Ⅱ期患者（占真实世界人群40%）提供了WW策略的证据；同时发现ICI单药与ICI联合化疗疗效相当，提示在部分患者中可能安全省略化疗，实现治疗强度降级。

生物标志物分析提供了可行的风险分层工具。林奇综合征患者显示更好的预后（复发率0% vs 散发性8.8%），其机制可能与更高的新抗原负荷和T细胞浸润相关。值得注意的是，尽管当前指南认为传统高危因素（如神经侵犯）在MSI-H/dMMR患者中的预后价值有限，但本研究证实神经侵犯仍是重要的预后分层因素。

结论

本研究建立了MSI-H/dMMR结直肠癌术后管理的策略框架：Ⅱ期患者首选WW策略，Ⅲ期患者免疫治疗可能优于传统化疗。通过林奇阴性和神经侵犯等风险因素可实现精准风险分层，避免过度治疗。这一框架为修订临床指南提供了真实世界证据，推动MSI-H/dMMR结直肠癌术后管理向精准化、个体化方向发展。