2型糖尿病胰岛β细胞功能多阶段演变规律及影响因素的多中心研究

本综述基于2898例2型糖尿病患者横断面及纵向数据，首次揭示胰岛β细胞功能（HOMA-β）随病程呈现"上升-陡降-平台"三阶段非线性演变规律，并证实较高BMI、尿酸（UA）、代谢综合征（MetS）和较低HbA1c水平与残余β细胞功能保护独立相关，为糖尿病精准干预提供关键时间窗与靶点策略。

　　

1 引言

2型糖尿病以胰岛素抵抗和进行性胰岛β细胞功能丧失为特征。尽管两者共同参与发病机制，但β细胞功能和数量的下降是疾病进展的主导因素，也是显性糖尿病的典型标志。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等揭示，β细胞功能损伤实际上是疾病过程中的早期事件，诊断时仅剩余50%功能，并以每年5%的速度持续下降。此外，β细胞功能受损与口服药治疗失败、血糖波动、微血管或大血管并发症及死亡率增加密切相关。因此，保护β细胞功能成为2型糖尿病防治的核心目标。

全面理解2型糖尿病自然史，特别是β细胞功能变化轨迹，对疾病防治具有重要理论意义。已有研究报道β细胞下降速率存在差异，但多数聚焦西方人群，存在样本量小、随访时间短、人群选择偏倚等问题，且未能揭示长期连续变化模式。中国过去40年2型糖尿病患病率增长超过10倍，现已成为全球最大糖尿病患者群体，中国人群数据具有重要补充价值。

2 材料与方法

2.1 研究对象

2.1.1 横断面队列

本研究回顾性分析2018年6月至2024年8月期间就诊于郑州大学第二附属医院内分泌科的6072例糖尿病患者数据。纳入标准包括：按1999年世界卫生组织（WHO）标准诊断为糖尿病；临床分类为2型糖尿病；糖尿病相关自身抗体（GADA、ICA、IAA）检测阴性。排除标准包括：1型糖尿病、妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；妊娠或哺乳期；接受激素治疗或化疗；合并肾功能不全或恶性肿瘤。最终2898例患者纳入横断面分析。

2.1.2 纵向队列

纵向验证数据来自内部队列和外部队列。内部队列从横断面队列中获取1213例患者的重复测量数据，最终纳入1137例患者的3316次HOMA-β测量值，中位随访时间3.5年。外部队列来自郑州大学第五附属医院国家代谢管理中心（MMC）子中心的前瞻性数据，纳入237例患者的705次测量值，中位随访时间9.2个月。

2.2 实验室分析

采用标准化程序测量身高、体重、血压并计算BMI。FPG、TG、LDL-C、UA使用全自动生化系统检测；HbA1c采用高效液相色谱法检测；GADA和ICA采用免疫印迹法检测；C肽采用电化学发光法检测。HOMA-β计算公式为：0.27×FCP（pmol/L）/[FPG（mmol/L）-3.5]。代谢综合征（MetS）采用2017年中国糖尿病学会（CDS）标准诊断。

2.3 统计分析

HOMA-β值经自然对数转换后分析。采用广义可加模型（GAM）初步探索持续时间与HOMA-β的关联形态，分段回归确定最优断点并计算各阶段斜率和截距。纵向数据采用混合效应模型分析三个阶段斜率。采用多变量逻辑回归探讨残余β细胞功能的决定因素。所有分析使用SPSS 24.0或R 3.2.2完成。

3 结果

3.1 基线临床特征

横断面分析纳入2898例患者，平均年龄60.0岁，男性占55.7%。诊断时平均年龄48.4岁，平均病程8.4年。平均BMI为25.0 kg/m²，达到中国超重标准。平均HbA1c为61.7 mmol/mol。血压、血糖和血脂水平未达到严格控制目标，近80%患者合并至少一种糖尿病微血管或神经并发症。

3.2 横断面分析识别β细胞功能变化的多阶段特征

GAM分析显示HOMA-β与病程存在非线性关联，提示三阶段变化模式。第一阶段为诊断后约4年内，曲线轻微上升；第二阶段持续至诊断后20.9年，曲线显著下降；第三阶段曲线趋于平坦。分段回归显示诊断时HOMA-β估计值为63.4%。斜率变化断点位于诊断后4.20年和20.90年。第一阶段HOMA-β年变化率为+3.34%，表现为短暂"上升期"；第二阶段年变化率为-3.04%，形成主要"下降期"；第三阶段年变化率为+0.17%，进入"平台期"。

3.3 纵向数据验证横断面模型

内部和外部队列纵向数据验证了三阶段模型。各阶段下降模式与横断面模型相似，均呈现初始上升阶段、随后大幅下降阶段和持续平台阶段。

3.4 残余β细胞功能的相关因素

单因素分析显示，与β细胞功能较差组相比，功能较好组的年龄（61.0 vs. 58.0岁）、诊断年龄（49.3 vs. 47.3岁）、BMI（25.7 vs. 24.5 kg/m²）、LDL-C（2.85 vs. 2.57 mmol/L）、UA（320.0 vs. 294.0 mmol/L）水平和MetS比例（71.5% vs. 62.8%）更高，而HbA1c水平（55.2 vs.71.6 mmol/mol）和胰岛素使用比例（28.3% vs. 35.4%）更低。多因素分析显示较高BMI（OR=1.103）、UA（OR=1.003）、MetS（OR=1.526）和较低HbA1c（OR=0.696）水平与较高残余HOMA-β水平独立相关。

3.5 β细胞功能下降速率的相关因素

针对主要下降阶段的纵向分析显示，HOMA-β水平随病程和HbA1c水平增加而下降。诊断年龄与病程对HOMA-β水平存在显著交互作用（系数=0.0009），表明诊断年龄越早，HOMA-β随病程下降速率越快。

4 讨论

"三阶段HOMA-β模型"具有临床相关性且与既往文献高度一致。初始"上升期"通常出现在短期干预（强化胰岛素治疗、口服药或生活方式干预）后，伴随胰岛素分泌增加和血糖控制改善，相当于"临床缓解期"。随后的"下降期"也已得到验证，UKPDS报道英国患者年下降率为5%，而中国人群为2%，遗传背景和干预方案差异可能导致下降速率不同。"平台期"方面，退伍军人事务糖尿病试验（VADT）显示C肽水平在诊断后0-3年至15年期间持续下降，16-18年后保持稳定，表明β细胞功能丧失会在某点趋于稳定。

贝尔法斯特饮食研究使用HOMA-β探讨β细胞功能变化，发现初始缓慢下降（年降1.7%）后出现快速下降（年降18.2%），但随访在诊断后10年内终止。另一项中国研究随访1570例患者长达35年，发现诊断后5年内β细胞功能保持不变，5-22年间年降2%，之后维持低水平。尽管存在细节差异，这些结果与本研究的模型一致。

潜在病理生理机制方面，2型糖尿病β细胞功能下降 broadly 源于β细胞数量减少、β细胞耗竭以及β细胞去分化或转分化，均与糖毒性/脂毒性密切相关。除难以逆转的β细胞数量减少外，另外两个过程在解除糖毒性/脂毒性后可逆。

本模型中，首个"上升期"可能源于诊断后启动的降糖降脂治疗改善病理生理状况并恢复β细胞功能。因此，应开展早期筛查和治疗以抓住β细胞保护时间窗。随后的"下降期"被描述为"2型糖尿病充分发展阶段"，以β细胞功能显著不可逆下降为特征，相关病理生理过程可能包括加速的β细胞凋亡、快速β细胞耗竭和不可逆β细胞去分化。Counterpoint研究和斯堪的纳维亚肥胖研究证实，随着糖尿病病程延长，会经过一个不可逆的"转折点"，β细胞出现不可逆损伤。B. TOPP等提出假说：疾病早期调控系统会试图通过减少β细胞丢失和/或增加β细胞复制来维持胰岛素分泌水平，但调控能力逐渐减弱，最终达到不稳定鞍点，此时轻微事件（如感染或过度饮食）即可推动个体进入后续疾病加速进展阶段。最后"平台期"患者往往持续低水平β细胞功能，导致口服药治疗失败、血糖剧烈波动和多种并发症，此阶段通常需要启动胰岛素治疗。

残余β细胞功能的相关因素分析显示，糖尿病视网膜病变和神经病变与β细胞功能呈负相关，与既往报道一致。校正多变量后，较高BMI、UA、MetS比例和较低HbA1c水平仍与较高残余HOMA-β水平相关，超重或肥胖人群中这种正相关尤为显著。但这并非意味着MetS有利于β细胞保护，因为游离脂肪酸、UA及相关炎症会引起胰岛素抵抗和胰岛素分泌代偿性增加，最终损害β细胞功能。本研究平均BMI为25.0 kg/m²，达到中国超重标准，因此该人群应进行减脂增肌。HbA1c升高与β细胞功能降低被认为存在因果关系：糖毒性可能损害β细胞功能，而相应胰岛素水平降低会导致血糖水平升高。因此，积极控制血糖可打破这一恶性循环，阻止疾病进展。

胰岛素使用与较低残余HOMA-β水平相关，但既往研究表明早期胰岛素干预可保护β细胞功能，提示本研究患者可能起始胰岛素治疗过晚，错过了β细胞保护的最佳时间窗。临床实践中应重视β细胞功能保护，及时使用具有潜在β细胞保护作用的药物（如GLP-1Ras、SGLT-2抑制剂、DPP-4抑制剂）。

早期发病与更快β细胞功能下降相关，RISE研究和TODAY研究也报道类似结果。这源于遗传和环境因素共同作用。青年糖尿病遗传进展联盟（ProDiGY）的全基因组关联研究（GWAS）强调了遗传背景的关键作用，而社会环境因素（如晚睡、较少就医）可能降低残余β细胞功能。全球40岁以下早发2型糖尿病发病率和患病率不断上升，建议年轻患者（<40岁）采用早期联合治疗。

本研究优势包括大样本量（2892例）和长病程覆盖（50年），保证统计效能并实现长期连续观察；检测糖尿病相关抗体（IAA、GADA、ICA）排除自身免疫性糖尿病，降低队列异质性；结合多中心横断面和纵向数据，增强结论可靠性。

局限性包括：尽管结果与既往研究一致，但"三阶段HOMA-β模型"主要基于单一中国汉族人群统计分析，不同人群各阶段转折点和变化速率可能不同；治疗方案差异、幸存者偏倚或发病时间错误分类可能影响多阶段存在。未来应开展多民族、多中心大样本前瞻性研究，并进一步探讨潜在病理生理机制；尽管严格控制纳入排除标准，仍可能纳入部分LADA和经典T1DM患者，增加队列异质性；使用HOMA-β评估β细胞功能反映基础胰岛素分泌，但未能捕捉胰岛素反应动态变化，未来研究将采用OGTT衍生指标更全面反映β细胞功能。

本研究揭示2型糖尿病β细胞功能变化的复杂模型，基于该模型可进一步研究不同阶段的病理生理机制，并在特定人群中实施靶向临床干预。