综述：代谢性帕金森病

本综述系统探讨了帕金森病（PD）与代谢功能障碍（如2型糖尿病（T2DM）、肥胖和代谢综合征（MetS）之间的密切联系，提出了“代谢性帕金森病”这一新概念。文章深入阐述了二者共享的病理机制，包括胰岛素抵抗（IR）、慢性炎症、线粒体功能障碍、自噬异常及肠道菌群紊乱等，并重点讨论了抗糖尿病药物（如二甲双胍和肠促胰岛素类似物）通过神经保护、抗炎及恢复胰岛素敏感性等作用在PD治疗中的潜在价值，为PD的预防和治疗提供了新的代谢视角和跨学科策略。

　　

1 引言

帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大常见慢性神经退行性疾病（NBD），其特征是运动、认知和自主功能的进行性丧失。PD的主要病理标志是中枢神经系统（CNS）黑质（SN）中多巴胺（DA）能神经元的进行性丢失，并伴有称为路易体和路易神经突的细胞质内含物。

在帕金森病谱系中，大多数病例是散发性的，其发病机制仍不明确，衰老是其主要风险因素。流行病学、临床前和临床数据表明，2型糖尿病（T2DM）与PD体征和症状的风险增加或加速进展相关，尤其是运动症状。这支持了胰岛素抵抗（IR）和慢性炎症是T2DM和PD重叠病因的观点。胰岛素可能在许多过程中发挥关键作用，这些过程在两种疾病中都可能失调，包括细胞凋亡、自噬、线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症和突触可塑性。此外，肥胖和代谢综合征（MetS）也通过相同的机制，即系统性炎症、胰岛素和瘦素抵抗、血脑屏障破坏和改变的脑代谢，成为PD发生的风险因素。

鉴于目前缺乏PD的疾病修饰疗法，人们越来越关注传统上用于治疗代谢性疾病的干预措施，例如生活方式和饮食调整。值得注意的是，如二甲双胍和肠促胰岛素模拟物等抗糖尿病药物，因其神经保护和抗炎特性、恢复胰岛素敏感性的能力以及在减少神经元对毒性损伤易感性方面的作用，在临床前和临床研究中均显示出对PD的有益效果。相反，传统的抗帕金森病药物如溴隐亭早已被批准用于改善糖尿病的血糖控制。用于这两种疾病的药物之间的这种交叉疗效可能间接支持了共同发病机制的假说。

2 可能解释肥胖、MetS、T2DM和PD之间联系的代谢机制

目前公认，神经炎症和氧化应激是PD相关多巴胺能神经元变性的主要因素。T2DM和肥胖被归类于MetS，这是一种复杂的疾病，其特征至少满足以下三个标准：腹部肥胖、IR、高血压、高胆固醇血症和高甘油三酯血症。MetS促进外周氧化应激、低度慢性外周炎症以及脂肪和循环肾素-血管紧张素系统（RAS）向其促氧化促炎症轴的失调。

有趣的是，IR、炎症、线粒体功能障碍、内质网（ER）应激、自噬和泛素-蛋白酶体系统（UPS）独立地促进了T2DM和PD的发生和发病机制。

2.1 基础科学研究

研究饮食对PD影响的动物模型研究表明，高脂饮食会加剧脑内黑质纹状体DA耗竭并加重神经毒性。使用神经毒素MPTP和6-OHDA诱导的PD小鼠模型显示，与普通饮食喂养的动物相比，高脂饮食喂养的小鼠纹状体DA耗竭更严重，这种耗竭与通过稳态模型评估的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）测量的IR显著相关。

肥胖诱导的IR与纹状体和黑质中DA耗竭增加相关，此外，它还可能影响突触后DA受体和突触前DA转运体的表达和功能。临床前研究显示，致肥胖饮食促进了携带PD相关α-突触核蛋白突变的小鼠的疾病进程。在使用A53T小鼠的研究中，高热量饮食加剧了这些动物在疾病早期阶段发生的自主神经功能障碍，这种效应可通过间歇性能量限制得到改善。这些发现扩展到A30P α-突触核蛋白PD小鼠模型的运动衰退和死亡率。当喂食高脂饮食时，这些小鼠变得胰岛素抵抗，并表现出比标准饮食喂养的对应小鼠更早的运动衰退和死亡。

据报道，用DRT进行PD的药物治疗可能对葡萄糖代谢起作用，发现在动物模型中左旋多巴和DA可以通过降低细胞内钙电流振荡的频率来抑制葡萄糖依赖性胰腺胰岛分泌，从而代表DA能对胰岛素分泌的负反馈。PD与葡萄糖代谢的另一个联系来自对溴隐亭作用的观察：溴隐亭是一种历史上用于PD的DA激动剂，后来被美国食品和药物管理局批准用于治疗T2DM。几项临床前研究表明，给糖尿病或肥胖动物模型施用溴隐亭可改善葡萄糖耐受不良，降低血清中的高胰岛素和脂质水平。

2.2 临床研究

一项基于韩国国民健康保险服务数据库的涉及6,800,000人的大规模流行病学人群研究发现，体重过轻可能是PD发展的一个风险因素。与正常BMI组相比，体重过轻组的PD发病风险增加（调整后风险比，aHR: 1.28; 95% CI: 1.21–1.36）。相反，肥胖患者显示PD发病风险降低（肥胖组aHR: 0.90; 95% CI: 0.88–0.93；严重肥胖组aHR: 0.77; 95% CI: 0.72–0.82）。在按T2DM状态分层的分析中，考虑到T2DM组较高的PD风险，这些关联在T2DM患者中很稳健，包括体重过轻个体风险增加和肥胖个体风险降低。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）和代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是常见的慢性肝脏疾病，常与MetS同时存在。在MetS的背景下，肝脏疾病和NBD共享共同的机制性病理生理特征，这促使人们研究MASLD/MASH与神经变性等肝外表现之间的联系。多项研究一直试图建立代谢性肝病与神经退行性疾病之间的关联，尽管尚未确定明确的双向因果关系。

有相当多的证据支持T2DM与PD之间的相关性。然而，关于PD与1型糖尿病（T1DM）相关性的了解甚少。Wang等人最近的一项多变量孟德尔随机化（MVMR）分析值得提及，该分析探讨了T1DM对欧洲血统个体PD风险的潜在保护作用。有趣的是，发现T1DM的遗传易感性预测与较低的PD发展风险相关（OR = 0.9708; 95% CI: 0.9466, 0.9956; P = 0.0214）。这一观察结果得到了Senkevich等人进行的流行病学调查的进一步支持。

正如在动物模型中所研究的，PD药物在人体中对葡萄糖稳态的影响也得到了研究。先前进行了各种研究来评估溴隐亭对肥胖非糖尿病和糖尿病个体体重和血糖的影响，发现空腹血浆葡萄糖水平显著降低。此外，临床试验也报道了肥胖男性的体重减轻、体脂减少和葡萄糖耐量改善，以及心血管益处。溴隐亭还对血浆脂质产生有益影响，这可能继发于中枢神经系统DA能通路的激活。

2.3 胰岛素抵抗

胰岛素调节细胞生长、基因表达、蛋白质合成、线粒体功能和自噬。它还调节神经干细胞的激活、认知、突触形成和神经元凋亡。神经元胰岛素抵抗的影响常见于各种神经退行性疾病。

2.3.1 基础科学研究

来自体外和体内研究的证据表明，胰岛素可以影响突触后DA受体和突触前DA转运体的表达和功能。胰岛素作为配体与其受体结合，导致酪氨酸激酶活性增强，使胰岛素受体底物（IRS）-1和IRS-2磷酸化，后者与p85-磷脂酰肌醇3-磷酸激酶（PI3K）结合，使Akt和糖原合酶激酶-3β（GSK3-β）磷酸化，从而调节葡萄糖代谢。PI3K/Akt信号通路的失调可能改变α-突触核蛋白的表达，导致DA能细胞死亡。同样值得注意的是，糖化胰岛素具有更高的聚集倾向。研究还强调了富含亮氨酸重复激酶2（LRRK2）在胰岛素依赖性细胞内信号传导中的作用。报告表明，LRRK2对 Ras 相关蛋白（Rab10）（一种内吞分选蛋白）的磷酸化对于4型葡萄糖转运体（GLUT4）易位至神经元质膜至关重要。这一过程在具有LRRK2（G2019S）突变的PD患者中受到抑制。

2.3.2 临床研究

Wang等人最近通过将PD患者分为高糖化血红蛋白（HbA_1c）组和低HbA_1c组来研究高血糖的作用。研究发现，HbA_1c较高的PD患者运动症状更差，尤其是轴向症状，如步速较慢和姿势控制问题。较高的HbA_1c水平与自主行走能力恶化相关，而快速行走速度不受高血糖影响。这表明高血糖主要影响由基底节控制的自主运动功能，而不是皮层控制的活动。此外，高血糖与平衡问题有关，但IR似乎在这方面没有显著作用。作者推测，高血糖通过IR以外的机制影响姿势控制，可能是通过损害前庭和胆碱能通路。有趣的是，虽然一些研究表明高血糖会恶化认知功能，但本研究在高和低HbA_1c组之间未发现认知功能的显著差异。此外，在一项涵盖超过1,700,000名患者的荟萃分析中观察到葡萄糖代谢损害的作用，发现糖尿病患者发生PD的风险高出38%，而在另一项针对86,000名PD患者的荟萃分析中，发现糖尿病前期患者发生PD的风险比无空腹血糖受损的个体高4%。

2.4 线粒体功能障碍

线粒体对于胰腺β细胞分泌胰岛素至关重要，其功能障碍导致T2DM中胰岛素分泌受损。线粒体DNA（mtDNA）耗竭和某些线粒体基因的突变与胰岛素分泌减少和氧化应激增加有关，尽管关于确切机制的研究很少。

2.4.1 基础科学研究

类似地，在PD的背景下，线粒体功能障碍可以驱动神经变性。由于其高代谢和能量需求，神经元对线粒体损伤特别敏感。此背景下的一个主要分子病理机制是α-突触核蛋白在线粒体中聚集，这导致活性氧（ROS）的产生并诱导p38 MAPK（一种MAP激酶）的激活，从而触发Drp1（动力相关蛋白-1）的磷酸化，最终导致线粒体分裂。Parkin、PTEN诱导激酶1（PINK1）基因和DJ-1蛋白（作为神经保护性氧化还原传感器）的遗传损伤导致线粒体复合物I酶活性降低和腺苷三磷酸（ATP）产生减少。LRRK2基因的过表达导致线粒体膜电位和ATP水平降低。

因此，T2DM和PD都显示出线粒体损伤与氧化应激增加之间的密切联系，前者导致胰岛素分泌改变，后者导致神经元损伤和神经炎症。

2.5 自噬机制改变（及GBA1基因的作用）

自噬是一个在正常情况下通过回收蛋白质和细胞器来维持细胞平衡的过程，并作为一种适应性机制，帮助细胞在压力条件下生存。

2.5.1 基础科学研究

在T2DM中，胰腺β细胞自噬受损导致代谢产物和受损细胞器积累。LC3-II水平增加表明自噬活性增强。在T2DM中，升高的LC3-II和p62水平表明自噬流是活跃的，但由于自噬体降解效率低而可能功能失调。自噬和自噬体形成的生物发生中的另一个关键作用由Atg7和Atg12-Atg5复合物发挥。mTOR（雷帕霉素的机制靶标）在营养丰富的条件下抑制自噬，其通过AMPK（腺苷一磷酸激活的蛋白激酶）的抑制是自噬激活所必需的。在T2DM中，AMPK活性的上调已被证明可以抑制mTOR，减少自噬泡，并可能改善β细胞功能。Exendin-4，一种胰高血糖素样肽GLP-1受体（GLP-1R）的激动剂，与大多数这些细胞内蛋白质和因子相互作用，进一步支持自噬参与T2DM发病机制的观点。

在PD中，这些生物途径大部分都涉及。在正常情况下，分子伴侣介导的自噬（CMA）通过识别其五肽序列来降解α-突触核蛋白。该蛋白质与LAMP-2A（一种溶酶体膜蛋白）结合，然后被转运到溶酶体中降解。在PD中，由于LAMP-2A功能受损导致α-突触核蛋白清除缺陷，导致自噬失调。LRRK2中的突变损害其功能并破坏通常促进蛋白质聚集体自噬清除的聚集小体（aggresomes）的形成。PINK1和Parkin对于通过称为线粒体自噬的过程清除受损线粒体至关重要。在正常情况下，PINK1在受损线粒体上积累，招募Parkin，并触发它们通过自噬消除。在PD中，PINK1或Parkin的突变破坏了这一途径。类似地，p62中的突变导致错误折叠和泛素化蛋白质的消除减少。

在与GBA1基因突变相关的遗传性PD形式中，自噬似乎在疾病发病机制中起着核心作用。GBA1编码溶酶体葡萄糖脑苷脂酶（GCase），这是一种参与细胞废物清除的酶。这些突变导致的临床改变被假设源于GCase功能的丧失或获得以及与其底物如糖鞘脂（GSLs）、葡萄糖神经酰胺（GlcCer）和葡萄糖鞘氨醇（GlcSph）的相互作用。

GCase功能获得的假说认为，突变形式的蛋白质被识别为错误折叠，从而对蛋白质降解机制造成压力，并干扰α-突触核蛋白的分解以及随之而来的内质网应激，如在来自GBA1相关PD患者的细胞的自噬扰动中所观察到的那样。

2.5.2 临床研究

由于GBA1功能丧失和随后底物积累导致的单基因PD病例已在细胞和动物模型中进行研究，并且在GBA1相关PD患者的人脑研究中显示，特别影响黑质致密部、壳核、小脑、杏仁核和额叶皮质。GlcCer和GlcSph的积累可能破坏自噬，损害线粒体，并促进α-突触核蛋白聚集，尽管仍然缺乏将GCase活性降低与底物积累和α-突触核蛋白建立联系的确凿证据。

2.6 氧化应激

当活性氧（ROS）的产生超过中和它们的能力时，就会发生氧化应激。虽然ROS参与正常的代谢信号传导，但过量的ROS会损害脂质、蛋白质和DNA，导致细胞功能障碍。

2.6.1 基础科学研究

线粒体是氧化代谢过程中ROS产生的主要来源，尽管ROS的过量产生会导致线粒体功能障碍，这与PD和AD等疾病有关。此外，氧化应激通过减少一氧化氮（NO）的可用性来影响内皮细胞功能，NO调节血管张力，从而对大脑健康产生负面影响。ROS还可以损害少突胶质细胞，导致髓鞘丢失，这对正常的神经元通信至关重要。

2.6.2 临床研究

这些机制也涉及MetS。事实上，最近使用磁共振成像（MRI）测量髓鞘水分数的研究表明，肥胖以及高血压和代谢综合征等状况与大脑髓鞘含量减少有关。

2.7 内质网应激

内质网（ER）应激是一种由ER腔内错误折叠和未折叠蛋白质异常堆积引起的病症。广泛认为，短暂的ER应激会触发未折叠蛋白反应（UPR），这有助于保护细胞免受错误折叠和未折叠蛋白质积累的有害影响。然而，长期或过度的ER应激无法通过UPR有效恢复，从而导致细胞死亡。

2.7.1 基础科学研究

ER应激的三个特定传感器蛋白是激活转录因子6（ATF6）、肌醇需求酶1α（IRE1α）和真核胰腺ER激酶（PKR）样ER激酶（PERK）：每个都激活包含ATF4、caspase-12、CHOP、bcl和NF-κB的效应子基因子集。在ER应激的背景下激活时，这些因子可导致T2DM中的β细胞凋亡，从而促进疾病发病机制。研究证明ER应激生物标志物在T2DM中上调，并且同一组基因在某种程度上与PD进展机制相关。例如，在α-突触核蛋白诱导的ER应激大鼠模型中，在未重建ER稳态的情况下，ATF6在DA能神经元中激活促凋亡的CHOP蛋白。研究还表明，HMG-CoA还原酶降解蛋白-1（Hrd1）和Parkin相关内皮素受体样受体（Pael-R）在DA能神经元中异常表达。Hrd1在错误折叠或未折叠蛋白质的ER相关降解中起关键作用，而Pael-R作为Parkin的底物。Pael-R的积累引起ER应激可能与常染色体隐性PD的病理机制有关。X盒结合蛋白1（XBP1）是UPR的关键调节因子，其抑制被发现诱导慢性ER应激和特异性DA能神经变性。其正常水平的恢复与毒性诱导的PD小鼠模型中纹状体去神经支配和DA能神经元死亡的减少有关。因此，坚实的证据日益表明，ER应激是T2DM和PD的共同病理特征，在后者家族性和散发性模型中均有观察到。

2.8 铁代谢改变

据报道，铁积累是一种在神经变性和代谢功能障碍模型中导致细胞损伤的机制，并且铁依赖性程序性细胞死亡（铁死亡）在这两种情况下都被观察到。特别是在氧化损伤的背景下，存在铁依赖性机制，有助于细胞变性和α-突触核蛋白聚集。Fenton反应（使用过氧化氢和亚铁离子产生羟基自由基的氧化过程）和脂质衍生自由基的分解有助于细胞氧化应激。

铁死亡最近被研究为在代谢功能障碍和PD中干预细胞死亡最多的铁依赖性机制之一。铁死亡是一种特定的铁依赖性程序性细胞死亡，形态学特征为线粒体变化，如萎缩、嵴消失和外膜破裂。这些改变是由高活性自由基的产生导致的，这些自由基导致富含多不饱和脂肪酸的膜磷脂过氧化，特别是在细胞内铁增加和抗氧化系统（即谷胱甘肽）减少的情况下。

铁在大脑中神经递质如DA、肾上腺素、去甲肾上腺素和血清素的合成中起着至关重要的作用，并通过电子传递过程在线粒体中产生ATP，而大脑这样的器官需要大量的能量。此外，它还参与髓鞘脂质成分的合成和少突胶质细胞的发育。正常情况下，大脑中的铁浓度不受循环铁水平的影响，这是由于血脑屏障和血脑脊液屏障的功能正常；然而，当屏障随年龄增加通透性时，就会看到脑铁积累。据推测，在PD患者中，由于促炎状态增加，血脑屏障更加通透，并且MRI研究显示，铁积累靶向黑质、壳核和苍白球的神经元和神经胶质细胞。其他可能解释PD中铁积累的机制包括神经元和微血管中乳铁蛋白受体增加、DA能神经元中DMT1增加以及遗传决定的铁转运和结合受损。

神经黑色素是一种由DA氧化衍生的色素，据报道在某些条件下（如PD中）通过小胶质细胞激活助长炎症。除了DA，神经黑色素还含有铁等金属。铁的积累可以促进神经黑色素的形成，但另一方面，神经黑色素通过捕获铁来减少铁对其他细胞的潜在损害。一般来说，导致铁储存过多的状况，通过氧化途径，可能导致器官损伤。例如，这促进了肝脏中的纤维生成，恶化了潜在肝脏疾病的进程，并且观察到对似乎与铁稳态没有直接联系的其他慢性疾病（如代谢和心血管疾病）的进程有类似的恶化影响。

2.8.1 基础科学研究

在PD体内大鼠模型中证明了黑质铁沉积，一些证据还显示在丘脑底核（一个最近在MPTP和6-OHDA诱导的小鼠PD模型中涉及PD病理的大脑区域）中铁代谢的改变。

改变的铁稳态对代谢损害的影响也在小鼠模型中进行了研究。有证据表明，铁积累或缺乏可以改变脂肪组织微环境和IR相关脂肪因子（瘦素和脂联素）的分泌，并导致胰岛素刺激后葡萄糖转运减少。反之，在喂食高脂饮食诱导体重增加、肝脏脂肪变性和IR的小鼠中，伴随铁调素（一种根据红细胞生成活性调节铁稳态的蛋白质）表达的改变，这先于铁浓度的失调，特别是在肝脏和内脏脂肪组织中，而对血清铁水平没有影响。因此，铁、葡萄糖和脂肪的代谢途径似乎在生理和病理状态下相互影响。

2.8.2 临床研究

通过MRI技术在死后研究中观察到PD患者黑质中铁积累增加，在壳核、红核、尾状核和苍白球中有显著积累，并且在PD和帕金森综合征病例中发现了类似的 nigrosome 成像结果。奇怪的是，一些数据似乎表明，尽管通过磁化率测量的铁沉积在PD中发生较早，但不同疾病阶段组的铁量没有差异。另外，另一项研究不仅显示早期PD患者黑质致密部铁浓度较对照组增加，而且在晚期PD患者中，除了影响黑质致密部外，其他区域如红核和苍白球也受累，表明存在与疾病阶段一致的区域性进行性积累。最近一篇考虑非侵入性神经影像学研究的综述强调了定量磁化率图的有用性，该图允许体内评估铁失调，并支持区域特异性脑铁积累可以作为PD和帕金森综合征诊断、预后和疾病监测中有价值的生物标志物的论点。

铁代谢与T2DM病理生物学之间的潜在关联已在中年和老年T2DM中国人群中进行体内研究，有证据表明铁蛋白水平与发生T2DM的风险之间存在线性相关性。通过放血术体内降低铁储存水平可改善胰岛素分泌和外周组织胰岛素敏感性，从而导致更好的血糖控制和T2DM状况改善。

在肥胖中，已知铁水平较低，并且铁缺乏率随BMI增加而增加。这部分是由于微量营养素摄入的改变；然而，在该人群中记录了较高的铁调素水平，使得低血清铁不仅是稀释性的或营养性的，而且将其与慢性系统性低度炎症联系起来。研究表明，转铁蛋白饱和度受BMI和腰围的负面影响。

2.9 肠道微生物组改变

关于什么构成“健康”微生物组仍存在很多争议，并且很难将细菌分类为“好”或“坏”。通常，与健康微生物组相关的细菌包括那些产生短链脂肪酸（SCFAs）的细菌，如乙酸、丙酸和丁酸，对肠道屏障的完整性具有总体积极影响。被认为在微生物组中有害的属包括潜在病原体和产生毒素的细菌，如脂多糖（LPS）。由于PD中肠道屏障功能破坏和通透性增加，肠道来源的LPS很可能进入血液并引起全身性炎症。它还可以穿过血脑屏障并与小胶质细胞上的Toll样受体4结合，从而促进TNF-α、白细胞介素（IL）-1β和IL-6的表达以及DA能神经元损伤。重要的是要记住，健康的微生物组与高微生物群多样性和平衡的细菌组成相关。肠-脑轴是指中枢神经系统（CNS）与肠道之间复杂的双向通信网络，涉及神经、激素和免疫信号机制的复杂相互作用。微生物组产生的代谢物可以直接影响神经元中的线粒体和脑代谢。

2.9.1 临床研究

肠道疾病影响CNS的假设得到了以下发现的支持：来自PD患者的结肠活检显示更高的CD3+ T细胞浸润，促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和干扰素-γ的表达上调，以及粘膜组织和粪便中钙网蛋白水平升高。PD患者结肠粘膜样本中紧密连接蛋白Zonula Occludens-1（ZO-1）和occludin的表达水平降低也支持PD中肠道屏障通透性功能障碍。许多PD患者可能在神经系统症状出现前数年就表现出消化系统症状，并且PD患者的肠道微生物组组成与健康对照组显著不同。PD动物模型表明，改变的微生物组可能导致肠道中α-