综述：内质网应激与铁死亡在糖尿病肾病中的相互调制：分子机制与治疗潜力

本综述深入探讨了糖尿病肾病（DN）中内质网应激（ERS）与铁死亡（Ferroptosis）相互作用的分子机制，揭示了二者通过协同调控氧化应激、脂质过氧化及炎症反应加剧肾损伤的过程，并展望了靶向ERS（如IRE1α、PERK、ATF6通路）和铁死亡（如GPX4、System Xc-、Nrf2靶点）的创新治疗策略，为DN防治提供了新的研究方向。

　　

内质网应激与铁死亡的互作机制

糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）作为糖尿病最严重的微血管并发症之一，其病理过程涉及多种分子机制的复杂交互。近年研究发现，内质网应激（Endoplasmic Reticulum Stress, ERS）与铁死亡（Ferroptosis）在DN进展中形成关键调控网络。ERS由内质网内错误折叠蛋白堆积触发，通过激活未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）的三条核心通路——IRE1α、PERK和ATF6信号轴，调节细胞应激适应与凋亡决策。而铁死亡作为一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，其特征是细胞内亚铁离子（Fe²⁺）蓄积、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性抑制及脂质过氧化物（如MDA和4-HNE）大量生成。在DN环境中，高血糖、炎症因子及氧化应激共同加剧ERS与铁死亡的恶性循环：ERS通过PERK-eIF2α通路下调GPX4表达，促进肾小管上皮细胞脂质过氧化；同时，铁死亡过程中积累的活性氧（ROS）进一步扩大内质网钙稳态失衡，形成正反馈回路。

分子通路交叉对话

ERS与铁死亡的核心交汇点位于抗氧化防御系统。核因子E2相关因子2（Nrf2）作为抗氧化反应元件（ARE）的关键转录因子，同时调控ERS适应性反应和铁死亡抵抗基因。在DN模型中，ERS通过激活ATF4-CHOP通路抑制Nrf2核转位，导致抗氧化酶（如HO-1、NQO1）表达下调，加剧肾细胞对铁死亡的敏感性。另一方面，铁死亡特征性代谢变化——如酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）介导的多不饱和脂肪酸（PUFA）磷脂过氧化——可直接激活IRE1α-XBP1s分支，诱导炎症因子（IL-6、TNF-α）释放和肾间质纤维化。值得注意的是，System Xc^-（胱氨酸/谷氨酸逆向转运体）作为铁死亡负调控靶点，其功能受ERS磷酸化修饰调控，表明二者在胱氨酸代谢层面存在直接耦合。

治疗干预策略

靶向ERS-铁死亡轴为DN治疗提供新方向。药理抑制剂如ERS抑制剂（4-PBA、TUDCA）、铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1、Liproxstatin-1）在动物模型中显著改善肾功能指标（血肌酐、尿蛋白）并减轻肾小球硬化。基因干预策略聚焦于关键分子：腺相关病毒（AAV）介导的GPX4过表达可逆转肾小管铁死亡；siRNA沉默CHOP或ATF4则有效阻断ERS向凋亡转化。天然化合物（如白藜芦醇、姜黄素）通过协同激活Nrf2-GPX4轴并抑制UPR过度激活，展现多靶点治疗潜力。此外，铁螯合剂（去铁胺）和抗氧化剂（维生素E）的联合应用，证实通过减少游离铁池和脂质过氧化物可协同缓解DN进展。

临床转化挑战

当前研究仍需解决关键问题：ERS与铁死亡在DN不同阶段（早期高滤过期 vs 晚期纤维化期）的动态调控差异尚未明确；器官特异性靶向递送系统（如肾小球系膜细胞定向纳米颗粒）亟待开发；人群遗传多态性（如GPX4、ATF6基因变异）对治疗反应的影响需通过大型队列验证。未来需整合单细胞测序与空间转录组技术，解析肾组织内不同细胞类型（足细胞、近端小管上皮细胞）中ERS-铁死亡互作的特异性网络，为精准治疗提供理论基础。