综述：不适合移植的多发性骨髓瘤的治疗

这篇综述系统回顾了不适合移植的多发性骨髓瘤（MM）患者的治疗演进，从传统马法兰方案到含蛋白酶体抑制剂（PI）、免疫调节剂（IMiD）及抗CD38单抗（如daratumumab）的联合方案。重点探讨了基于虚弱（frailty）状态的个体化治疗策略及微小残留病（MRD）阴性等深度缓解目标，为老年MM患者的临床决策提供了重要参考。

　　

引言

多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞恶性肿瘤，主要影响老年患者。约三分之一患者在诊断时年龄≥75岁，超过半数患者年龄≥65岁。治疗老年患者需综合考虑合并症、虚弱状态、活动限制及经济问题。由于该人群治疗中断率较高，选择高效且耐受性良好的初治方案至关重要。尽管MM仍不可治愈，但一线治疗的重要性不容忽视。过去二十年中，MM的治疗效果持续改善。梅奥诊所的真实世界数据显示，2004–2007年诊断患者的4年生存率为50%，而2013–2017年诊断者升至75%。同期，≥75岁老年患者的4年生存率也从24%显著提高至56%。这些进步主要得益于新药（如来那度胺、硼替佐米）的引入、造血干细胞移植适应症扩大以及抗CD38单抗的应用。然而，老年患者死亡风险仍高于年轻患者，尤其是高度虚弱者，其常被临床试验排除。

不适合移植患者一线治疗方案的演进

在新药广泛应用前，MM治疗主要依赖马法兰方案。自1960年代起，马法兰联合泼尼松（MP）或地塞米松（MD）被广泛使用。1998年，沙利度胺获美国FDA批准，其联合MP（MPT方案）在老年人群中较标准MP表现出显著优势。一项试验显示，MPT的总反应率（ORR）为76.0%（MP为47.6%），无进展生存期（PFS）显著改善（中位21.8个月 vs. 14.5个月，p=0.004），但总生存期（OS）无显著差异（45.0个月 vs. 47.6个月，p=0.79）。

2000年代初，硼替佐米的引入改变了MM治疗格局。VISTA试验比较了硼替佐米联合MP（VMP）与MP方案，显示VMP显著改善PFS（21.7个月 vs. 15.2个月）和OS（56.4个月 vs. 43.1个月），确立了VMP作为不适合移植患者的新标准治疗。VMP耐受性良好，但周围神经病变发生率较高（3级占13%，任何级别占44%）。皮下注射硼替佐米在保持疗效的同时降低了神经病变发生率。此外，将硼替佐米从每周两次改为每周一次也显示出相当疗效且显著减少神经病变，该方案已被临床广泛采用。

2000年代中期，来那度胺获批用于MM治疗。FIRST试验中，来那度胺联合地塞米松（Rd）连续给药（28天周期，直至疾病进展）较Rd给药18周期后停药（Rd18）和MPT方案显著改善PFS和OS。中位随访67个月时，连续Rd组中位OS为59.1个月，显著优于MPT（49.1个月，p=0.0023），但与Rd18（62.3个月）无显著差异。连续Rd组≥3级非血液学不良事件主要为感染（32%），继发恶性肿瘤发生率为7%，与研究其他队列相比风险未增加。尽管后续研究报道来那度胺相关继发恶性肿瘤风险增加，但连续Rd方案的获益仍被认为超过风险。VMP和连续Rd作为老年患者一线治疗各有特点，但疗效相对可比，两者均为新方案开发奠定了基础。

2017年发表的SWOG S0777试验比较了硼替佐米、来那度胺联合地塞米松（VRd）与连续Rd。该研究使用静脉硼替佐米，来那度胺在3周周期中第1–14天每日给药25mg，共8周期，之后继续Rd方案（28天周期）。结果显示，VRd组ORR（82% vs. 72%）、PFS（中位42 vs. 30个月，p=0.0018）和OS（中位75 vs. 64个月，p=0.025）均更优。但该研究不仅纳入不适合移植者，还包括不计划立即自体干细胞移植者，中位年龄约63岁（较其他老年研究年轻10岁），>65岁患者占43%。亚组分析显示，<65岁患者OS获益显著，而≥65岁者（中位73岁）无显著获益，其中位PFS和OS分别为33.1个月和62.9个月。尽管老年亚组未显示明确生存获益，VRd仍被视为老年患者的非细胞毒三重方案潜在选择。≥75岁患者几乎均需减量。

一项关注耐受性的RVD lite Phase 2研究显示，来那度胺15mg（第1–21天）、硼替佐米1.3 mg/m²每周一次、地塞米松20mg（硼替佐米给药当日及后一天）的35天周期方案，其来那度胺和硼替佐米剂量强度约为SWOG S0777的54–60%。ORR达86.0%，中位PFS为42个月，≥3级周围神经病变仅2%，耐受性较SWOG S0777 VRd组（34.6%）显著改善。

2010年代中期，达雷妥尤单抗首次用于复发/难治MM，后与多种现有药物联用探索。VMP和Rd联合方案成为老年患者标准一线治疗。ALCYONE研究中，达雷妥尤单抗联合VMP（D-VMP）较VMP对照组ORR（90.9% vs. 73.9%）和完全缓解（CR）率（42.6% vs. 24.4%）更高。生存结局也显著改善，PFS（36.4个月 vs. 19.3个月）和OS（82.7个月 vs. 53.6个月）更长。D-VMP的微小残留病（MRD）阴性率（阈值10^–5）显著优于VMP（28.3% vs. 7.0%），持续MRD阴性>1年患者比例更高（14.0% vs. 2.8%），且MRD阴性直接关联OS改善。治疗耐受性良好，但D-VMP组≥3级感染发生率为30%，肺炎是最常见不良事件。D-VMP较VMP的优越性在涉及亚洲患者的Phase 3 OCTANS研究中也得到证实，且在细胞遗传学高危亚组中PFS获益显著。

MAIA研究比较了达雷妥尤单抗联合Rd（D-Rd）与连续Rd，显示CR率（47.6% vs. 24.9%）和MRD阴性率（24.2% vs. 7.3%）显著提高，PFS（中位61.9 vs. 34.4个月）和OS（90.3 vs. 64.1个月）显著改善。尽管中性粒细胞减少（≥3级：54% vs. 37%）和肺炎（≥3级：19% vs. 10%）发生率更高，但方案总体耐受性良好，成为多数国家老年患者最常用方案。TAURUS和PEGASUS等真实世界研究显示D-Rd相对VRd更具优势。MAIA和SWOG S0777试验中≥65岁患者的调整比较也证实D-Rd优于VRd，使其成为不适合移植新诊断MM患者最广泛接受的一线治疗方案，不受年龄限制。

不适合移植MM患者治疗方案的最新进展

MM治疗已从双药方案进展至三药方案，并持续趋向排除马法兰等细胞毒药物用于诱导治疗。

近期研究探索了联合抗CD38单抗、蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和固醇类的四药方案，以争取生存获益和MRD阴性等有意义反应。2024年发表的IMROZ试验比较了伊沙妥昔单抗联合VRd（I-VRd）与VRd在≤80岁患者中的效果。I-VRd组中，IV伊沙妥昔单抗（10 mg/kg）在诱导第1周期每周一次，后续周期每两周一次，每周期6周。4周期诱导后，维持阶段每4周一次，第18周期后伊沙妥昔单抗给药间隔延长至每月。两组VRd均按SWOG S0777方案给药。I-VRd组CR率（74.7% vs. 64.1%，p=0.01）和MRD阴性CR率（55.5% vs. 40.9%，p=0.003）显著更优。中位随访59.7个月，I-VRd组5年PFS率显著提高（63.2% vs. 45.2%），持续MRD阴性>1年比例显著更高（46.8% vs. 24.3%）。尽管≥3级中性粒细胞减少（54.4% vs. 37.0%）和肺炎（20.2% vs. 12.7%）更常见，但加用伊沙妥昔单抗未对生活质量产生负面影响。2024年9月，FDA批准该四药诱导方案用于≤80岁非虚弱患者。

BENEFIT试验以18个月MRD阴性为主要终点，比较了I-VRd与伊沙妥尤单抗-Rd，涉及≤80岁患者，但硼替佐米从一开始就每周一次给药，诱导阶段12周期（4周周期）；第13–18周期硼替佐米每两周一次。I-VRd组MRD阴性率显著更高（53% vs. 26%，P<0.0001），表明加用硼替佐米可提高疗效。另一项四药诱导试验CEPHEUS比较了达雷妥尤单抗-VRd（D-VRd）与VRd，涉及≤80岁患者。中位随访58.7个月，D-VRd组MRD阴性CR率（主要终点）显著更高（60.9% vs. 39.4%），CR率（81.2% vs. 61.6%）、持续MRD阴性（48.7% vs. 26.3%，p<0.0001）和54个月PFS（68.1% vs. 49.5%，p=0.0005）也显著更优。尽管≥3级中性粒细胞减少（44.2% vs. 29.7%）和感染（40.1% vs. 31.8%）更常见，但其他不良事件无显著差异。该研究进一步证实了抗CD38单抗在一线治疗中的疗效。表1总结了不适合移植患者既往和当前关键试验的人群和主要结果。

GEM2017FIT Phase 3试验纳入65–80岁患者，比较了两个实验组——卡非佐米、来那度胺、地塞米松（KRd）和达雷妥尤单抗-KRd（D-KRd）与对照组（VMP9-Rd9，患者接受9周期VMP和Rd）。诱导后，KRd组（53.9%）和D-KRd组（61.4%）MRD阴性率显著高于VMP9-Rd9组（26.6%）。试验还包含额外巩固阶段：未接受达雷妥尤单抗者给予4周期DRd。巩固治疗后，KRd-DRd组MRD阴性率达81.9%，显著高于VMP9-Rd9-DRd组（62.2%）。未接受巩固治疗的D-KRd组为85.3%。这项进行中的研究表明，含达雷妥尤单抗和卡非佐米的四药诱导/巩固策略可为相对年轻和较健康老年患者提供有意义反应。期待维持阶段后的进一步结果。

除抗CD38单抗外，多种含贝兰他单抗莫福汀和双特异性抗体的新诱导方案正在探索中。一项贝兰他单抗莫福汀联合Rd的Phase 1/2研究显示，总CR率为52.8%。一项Phase 3研究（NCT06679101）正在进行，以比较该方案与DRd方案。此外，一项Phase 3研究（NCT05552222）正在比较DRd与达雷妥尤单抗、来那度胺及双特异性抗体teclistamab（Tec-DR）和talquetamab（Tal-DR）的组合，为双特异性抗体在老年患者中的潜在应用提供见解。

前线使用嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的兴趣也在增加。CareMM-001 Phase 2单臂研究中，20例患者（中位年龄69岁）接受3周期诱导治疗后输注CAR-T细胞，再接受3周期诱导和维持治疗。结果显示，75%患者达到严格完全缓解，所有患者CAR-T输注后达到MRD阴性。这些研究可能为未来不适合移植患者应用CAR-T疗法提供更多数据。

虚弱患者的评估与管理

治疗老年患者的挑战之一是其多样身体状况及相关治疗管理困难，需确保治疗耐受性。准确评估虚弱对老年MM管理至关重要。因此，多种虚弱评分方法被提出用于精确评分。这些评分可作为预后指标，且需持续评估，因虚弱可能在治疗过程中变化。

从治疗角度，MAIA试验中，约45%总患者（D-Rd组172例[46.7%]；Rd组169例[45.8%]）根据简化国际骨髓瘤工作组（IMWG）评分被归类为虚弱。这些虚弱患者PFS相对较差，但D-Rd较Rd显著改善结局，证明了D-Rd对虚弱患者的益处。HOVON 143研究纳入65例根据IMWG虚弱指数评定的虚弱患者，接受伊沙佐米、达雷妥尤单抗和地塞米松诱导治疗，后以伊沙佐米和达雷妥尤单抗维持治疗最多2年。该研究显示中位PFS为13.8个月，安全性可接受，为虚弱患者提供了另一治疗选择。

除使用抗CD38单抗和口服药物治疗虚弱患者策略外，近期方法探索了停用或减量固醇类，以在保持疗效的同时提高虚弱患者耐受性。IFM 2017-03研究比较了简化IMWG评分≥2的虚弱患者，评估达雷妥尤单抗和来那度胺（DR）组与Rd组的获益和风险。结果显示，DR组较Rd组中位PFS（53.4 vs. 22.5个月）和OS（未达到 vs. 47.2个月）显著改善，且≥3级感染率相当（19% vs. 21%）。北欧骨髓瘤研究组进行了一项与BENEFIT试验治疗方案相似的研究，地塞米松仅在前两周期给药后停用。该研究纳入51例患者，其中16例（31%）年龄≥80岁。主要终点MRD阴性CR率为37%，与BENEFIT试验结果相当。此外，3级肺炎发生率约20%，结局相对可耐受。较之涉及≤80岁患者的IMROZ和BENEFIT研究，该研究表明通过限制四药诱导中固醇类使用，可在虚弱患者中保持疗效并提高耐受性。

结论

不适合移植MM的治疗方案已快速演进，从马法兰方案到纳入蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂，再到抗CD38单抗的引入，从而从双药、三药方案进展至当前四药诱导治疗。焦点已从单纯争取生存获益转向在保持耐受性的同时实现MRD阴性等有意义反应。治疗方案开发伴随虚弱评估进步及针对虚弱患者个体化策略的持续研究。近期趋势包括持续探索受年龄影响较小的双特异性抗体和CAR-T细胞等疗法。老年患者治疗策略预计将持续演进和改善。