综述：胰高血糖素样肽-1受体激动剂在免疫细胞生物学及自身免疫/自身炎症性疾病中的作用

本综述系统阐述了GLP-1RAs（胰高血糖素样肽-1受体激动剂）超越降糖减重之外的免疫调节作用。文章详细解析了GLP-1R信号在巨噬细胞、T细胞、NK细胞等免疫细胞中的调控机制（如cAMP/PKA、NF-κB通路），并探讨了其在银屑病、炎症性肠病（IBD）、类风湿关节炎（RA）等自身免疫病中的治疗潜力，为代谢性疾病共病免疫炎症提供了新的治疗视角。

　　

引言

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道L细胞产生的肠源性激素，通过刺激胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌、延迟胃排空、增强饱腹感和抑制食欲等多重生理途径维持葡萄糖稳态。由于GLP-1易被二肽基肽酶4（DPP4）降解，研究人员开发了GLP-1受体激动剂（GLP-1RAs）以克服这一挑战。目前，GLP-1RAs已成为治疗2型糖尿病（T2DM）和肥胖的高效药物。除了公认的血糖调节和体重控制益处外，GLP-1RAs还表现出与胰岛素促分泌作用和免疫调节相关的多种生物活性，这些效应已通过体外研究、临床前模型和临床观察得到证实。

GLP-1R信号在免疫细胞生物学中的作用

巨噬细胞

巨噬细胞是功能多样的先天免疫细胞，在调节免疫反应和炎症中发挥重要作用。它们可被激活为促炎的M1型或抗炎的M2型。GLP-1R在人类单核细胞衍生的巨噬细胞和小鼠巨噬细胞系RAW264.7上均有表达。激活GLP-1R信号可促进M2型巨噬细胞表型，同时抑制M1型。机制上，GLP-1或艾塞那肽通过磷酸化STAT3驱动人类巨噬细胞向M2表型分化，其特征是CD163、CD204和IL-10表达增加。此外，艾塞那肽还可通过抑制NF-κB活化来改善胰岛素抵抗。艾塞那肽还通过调节MAPK、NF-κB和C/EBPβ信号通路，抑制人类PBMC来源的单核细胞/巨噬细胞的促炎表型。艾塞那肽通过调节STAT3通路和cAMP蛋白激酶A（PKA）信号促进小鼠骨髓来源巨噬细胞向M2亚型极化。索马鲁肽则通过PPARG/ACSL1信号通路调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的脂质代谢和极化，将其从M2状态转变为M1状态，从而增强抗肿瘤效果。

小胶质细胞

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）中的常驻免疫细胞，在神经炎症调节中起关键作用。它们可呈现促炎的M1表型或抗炎的M2表型。GLP-1R在不同大脑区域的神经元和神经胶质细胞上表达。研究表明，小胶质细胞来源的BV-2细胞系可分泌GLP-1，且在炎症刺激下GLP-1分泌减少，提示GLP-1信号在小胶质细胞内存在自分泌或旁分泌作用。GLP-1RAs如艾塞那肽和利拉鲁肽可通过促进小胶质细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型转化，减轻小鼠缺氧缺血性脑病和创伤性脑损伤（TBI）模型中的神经炎症。机制上，GLP-1R激活提高了cAMP水平，并触发了PKA/CREB信号转导通路。利拉鲁肽通过cAMP/PKA/CREB通路抑制内质网应激及相关凋亡和炎症反应。GLP-1R激活还增强了抗炎细胞因子如IL-4和IL-10的水平，以及小胶质细胞中神经保护因子β-内啡肽的表达。

单核细胞

单核细胞是感染和损伤的第一应答者。GLP-1R在单核细胞上表达。艾塞那肽激活GLP-1R可减少人类单核细胞中促炎细胞因子的产生和泡沫细胞的形成。此外，艾塞那肽处理减少了氧化型LDL（ox-LDL）刺激的人原代单核细胞和THP-1来源巨噬细胞中的脂质积累。值得注意的是，利拉鲁肽刺激单核细胞分泌IL-6，从而促进棕色脂肪细胞分化和产热，这与其抗糖尿病特性有关。

粒细胞

粒细胞包括中性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞。GLP-1R在中性粒细胞和嗜酸性粒细胞上表达。在急性炎症状态下，中性粒细胞是最早进入组织的免疫细胞。最近研究表明，长效GLP-1RA索马鲁肽抑制中性粒细胞上CD11b的表达，进而影响其迁移和内皮粘附功能。嗜酸性粒细胞通过调节局部免疫和炎症反应在Th2免疫中发挥重要作用。利拉鲁肽显著减少呼吸道嗜酸性粒细胞增多症以及IL-5和IL-13等2型细胞因子的产生。GLP-1类似物还可抑制嗜酸性粒细胞活化标志物和Th2细胞因子的产生。

T细胞

T淋巴细胞是适应性免疫的关键细胞。活化T细胞可表达功能性GLP-1R。用GLP-1RA处理会导致细胞内cAMP升高，且这种升高可被GLP-1R拮抗剂抑制。研究表明，GLP-1R在诱导性调节性T细胞（iTregs）上表达最为显著。在Th1和Th17极化条件下，用利拉鲁肽激活T细胞会导致Th1和Th17细胞分化减少，而Tregs数量未观察到变化。然而，也有研究表明GLP-1RAs可能通过增加外周Tregs数量来增强其抗炎作用。从机制上讲，艾塞那肽等GLP-1RAs通过影响磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）和叉头盒蛋白O1（FoxO1）信号通路，显著降低了Th17细胞比例，同时促进了Tregs增殖。

γδ T细胞

γδ T细胞是一类非常规T细胞亚群。与αβ T细胞不同，γδ T细胞不受主要组织相容性复合体（MHC）分子限制。最近研究发现GLP-1R在非常规T细胞上表达，如肝脏γδ T细胞。临床研究表明，GLP-1类似物可减轻T2DM患者银屑病的严重程度，这与皮肤γδ T细胞减少以及IL-17表达降低相关。

iNKT细胞

不变自然杀伤T细胞（iNKT细胞）是兼具NK细胞和T细胞特征的特殊T细胞亚群。研究表明GLP-1R存在于iNKT细胞上。用天然GLP-1或利拉鲁肽刺激这些细胞会显著减少IL-4和IFN-γ的体外产生。重要的是，利拉鲁肽可在不损害iNKT细胞细胞毒功能的情况下调节其细胞因子产生。利拉鲁肽对iNKT细胞的刺激与纤维母细胞生长因子21（FGF21）的合成触发有关，从而导致体重减轻。

其他T细胞

肠道上皮内淋巴细胞（IELs）是肠道屏障的主要防御细胞。最新研究表明，表达GLP-1R的肠道IELs在介导GLP-1RAs效应中起关键作用。这一过程涉及调节特定肠道微生物群亚群的GLP-1R依赖性信号和控制T细胞驱动的炎症。

先天淋巴细胞

先天淋巴细胞（ILCs）是先天免疫系统的重要组成部分。自然杀伤（NK）细胞以其识别和消除受损细胞（包括肿瘤细胞和病毒感染的细胞）的能力而闻名。最近研究表明，GLP-1治疗可提高NK细胞毒性。在肿瘤微环境中，IL-6/STAT3通路可抑制NK细胞活性。最近研究表明，利拉鲁肽通过抑制IL-6/STAT3信号传导增强NK细胞的抗肿瘤功能。第2组先天淋巴细胞（ILC2s）表达GATA结合蛋白3（GATA3），并直接由上皮细胞来源的细胞因子如IL-25和IL-33激活。据报道，利拉鲁肽显著减少气传过敏原引起的先天过敏性炎症，这与小鼠肺部ILC2s的释放和激活有关。第3组先天淋巴细胞（ILC3s）以表达维甲酸相关孤儿受体γt（RORγt）和产生IL-17和IL-22等17型细胞因子为特征。最近一项研究报告称，利拉鲁肽通过调节ILC3s改善DSS诱导的结肠炎，并且GLP-1RA促进ILC3s产生IL-22，从而改善组织学损伤。

GLP-1RAs信号在自身免疫和自身炎症性疾病中的作用

银屑病

银屑病是一种慢性炎症性皮肤病，其发展与TNF-α/IL-23/IL-17A轴密切相关。GLP-1Rs存在于银屑病相关的多种细胞类型上，如巨噬细胞、单核细胞、T细胞和角质形成细胞。越来越多的证据表明，GLP-1RAs可能通过调节共同的免疫和炎症信号通路为银屑病患者带来益处。体外实验表明，利拉鲁肽显著抑制角质形成细胞增殖，抑制巨噬细胞向角质形成细胞的迁移，并损害LPS在角质形成细胞中触发的炎症反应。它还通过激活AMPK磷酸化通路显著减少TNF-α和IL-6的合成。在肥胖糖尿病小鼠的咪喹莫特诱导银屑病样皮肤模型中，利拉鲁肽治疗降低了银屑病临床评分并下调了主要炎症细胞因子，包括IL-17、IL-22、IL-23和TNF-α。前瞻性病例系列研究发现，利拉鲁肽和艾塞那肽等GLP-1RAs减少了皮肤γδ T细胞数量和皮肤病变中IL-17的表达，从而改善了合并T2DM的银屑病患者的临床和组织病理学结果。一项涉及25名银屑病和T2DM患者的随机对照试验（RCT）表明，12周的利拉鲁肽治疗导致银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分显著下降。

炎症性肠病

炎症性肠病（IBD）包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），其特征是肠道免疫耐受被打破导致的慢性肠道炎症。机制上，一项体外研究发现，艾塞那肽通过cAMP和NF-κB介导的通路抑制小鼠结肠平滑肌细胞（CSMCs）分泌IL-1α和TNF-α，从而发挥抗炎作用。使用LPS暴露的RAW264.7巨噬细胞和DSS诱导的结肠炎小鼠模型的研究表明，GLP-1在体外和体内情况下分别通过抑制AKT/NF-κB和MAPK信号转导分子的磷酸化来减轻炎症反应。大量动物研究证明了GLP-1RAs在治疗IBD中的可能抗炎作用。例如，GLP-1纳米药物治疗导致促炎细胞因子IL-1β减少，并显著改善结肠炎模型中的肠道上皮结构。一项大型流行病学研究比较了3751名同时患有IBD和T2DM患者的各种抗糖尿病治疗，发现使用GLP-1RAs和/或DPP-4抑制剂的患者相比使用其他治疗的患者疾病结局更好。

类风湿关节炎

类风湿关节炎（RA）是一种病因不明的慢性自身免疫性炎症性疾病，以滑膜炎、持续性关节炎症和多种全身性共病为特征。研究表明，多种免疫细胞参与RA的病因和演变，包括巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞和T细胞。值得注意的是，参与RA致病过程的另一个重要细胞是成纤维样滑膜细胞（FLSs），有更多研究探讨GLP-1RAs对FLSs的影响。研究表明，利司那肽通过下调IL-6、IL-8和TNF-α以及抑制细胞通讯通路（包括c-Jun N-末端激酶（JNK）和NF-κB）来抑制人FLSs的RA炎症。同样，艾塞那肽通过降低FLSs的氧化应激能力并下调IL-1β的表达，通过抑制p38/MAPK和NF-κB信号转导通路的启动，改善了人RA FLSs的炎症反应。此外，另一种GLP-1RA度拉糖肽通过JNK/NF-κB信号通路改善了TNF-α引起的人FLSs线粒体功能障碍和氧化应激。

哮喘

哮喘是一种广泛的慢性炎症性疾病，估计影响全球4%的人口。它通常表现为与2型炎症相关的“过敏性”疾病。GLP-1Rs不仅在胰腺和胃肠道中丰富表达，也在肺等其他器官中表达。在哮喘小鼠模型中，给予利拉鲁肽导致肺组织中IL-33表达减少，嗜酸性粒细胞和ILC2s浸润减少。它还降低了ILC2s产生的2型炎症细胞因子IL-5和IL-13的分泌，表明GLP-1R信号可能抑制肺部的先天过敏性免疫反应。另一项研究表明，艾塞那肽和利拉鲁肽等GLP-1RAs通过PKA依赖性NF-κB失活减少卵清蛋白（OVA）诱导的气道黏液高分泌和炎症反应，从而有效改善小鼠哮喘。肥胖与哮喘发病风险和严重程度增加有关。一项对肥胖合并哮喘小鼠模型的研究表明，利拉鲁肽通过抑制中性粒细胞增多症和减少IL-5和IL-13的释放，有效减轻气道炎症。

多发性硬化症

多发性硬化症（MS）是一种慢性、脱髓鞘性、神经变性性、炎症性CNS疾病。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是一个成熟的研究MS病理生理学和评估潜在新疗法的动物模型。最近研究强调了GLP-1RAs在该模型中的神经保护作用。例如，新型GLP-1RA索马鲁肽通过激活PI3K/Akt信号通路同时抑制糖原合酶激酶-3β（GSK-3β）的功能，显示出改善EAE诱导的小鼠认知和身体功能障碍的前景。同样，利拉鲁肽通过抗炎机制、自噬激活、NLRP3炎症小体抑制和抗凋亡过程，在对铜宗诱导的小鼠脱髓鞘MS实验模型中证明了神经保护作用。在具有显著神经保护潜力的GLP-1RAs中，NLY01是艾塞那肽的一种聚乙二醇化长效制剂。NLY01在复发-缓解型EAE模型中导致临床评分和复发频率显著降低。度拉糖肽抑制了EAE小鼠CNS中致病性Th1和Th17细胞的比例，并抑制了Th1细胞分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），从而改善了临床结局。

干燥综合征

干燥综合征（SS）是一种主要影响外分泌腺体系统（特别是泪腺和唾液腺）的慢性自身免疫性疾病。SS的发病机制与免疫细胞有关，包括巨噬细胞、单核细胞、淋巴细胞、B淋巴细胞和DCs。值得注意的是，最近研究表明GLP-1RAs可以调节在SS发展中起关键作用的唾液腺上皮细胞。研究强调，凋亡、溶酶体功能障碍和自噬改变与SS患者的唾液腺功能不全和自身免疫有关。GLP-1R存在于多种细胞类型上，唾液腺上皮细胞也包括在内。值得注意的是，利拉鲁肽可通过激活转录因子EB（TFEB）（溶酶体功能的关键调节因子）来修复HFD小鼠和肝细胞中的溶酶体功能并促进溶酶体生物合成。此外，溶酶体相关膜蛋白3（LAMP3）在部分SS患者的唾液腺中升高，由此产生的溶酶体功能障碍是该疾病发展的关键因素。GLP-1RA利拉鲁肽治疗通过降低Caspase-8表达，在体外恢复了过表达LAMP3的人唾液腺上皮细胞系A253细胞的溶酶体功能。他们进一步证明，GLP-1RA度拉糖肽治疗在体内恢复了过表达LAMP3小鼠的溶酶体功能，从而防止了溶酶体膜通透性和细胞死亡。

系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（SLE）是一种以核自身抗体为特征的自身免疫性疾病，可导致免疫复合物形成和多器官炎症。此外，药物性狼疮（DIL）是一种由接触某些药物引起的自身免疫现象。一项回顾性队列研究表明，GLP-1RAs显著降低了同时患有T2DM和肥胖的SLE发病率。然而，最近发表的一份病例报告证明了索马鲁肽诱发的累及多器官的狼疮 erythematosus。此外，最近基于使用索马鲁肽时不良事件个体报告的上市后监测显示，28,954例报告中有19例（0.07%）报告了SLE样症状。这种不良反应在60岁以上女性中最常见，尤其是用药时间少于1个月的患者。随后，GLP1-RAs在SLE患者中的安全性受到质疑。因此，最近启动的一项回顾性分析重新评估了GLP1-RAs在SLE中的作用，发现GLP1-RAs并未引发新的SLE临床表现，并且与体重指数（BMI）显著下降相关。

讨论

本综述探讨了GLP-1R信号在巨噬细胞、小胶质细胞、单核细胞、粒细胞、CD4⁺ T细胞、γδ T细胞、iNKT细胞、NK细胞和ILCs等多种免疫细胞中的作用，总结了GLP-1RAs对免疫细胞生物学的影响，并讨论了它们通过调节免疫反应对自身免疫和自身炎症性疾病的潜在贡献。目前，关于GLP-1RAs在强直性脊柱炎（AS）和葡萄膜炎等自身免疫病中作用的研究仍然缺乏。

本综述表明，GLP-1RAs通过调节T细胞、角质形成细胞的功能和炎症因子的表达，在银屑病致病过程的多个靶点上显示出治疗潜力。然而，关于GLP-1RAs对Th17细胞和IL-23/IL-17信号轴（银屑病病因学中的关键因素）的影响，仍然缺乏相关研究。IBD是一种异质性疾病，患者对GLP-1RAs的反应可能不同，需要个体化的治疗策略。未来可以探索将GLP-1RAs与其他药物（如生物制剂）联合治疗IBD的效果。

在本综述描述的自身免疫/自身炎症性疾病患者中，常常存在代谢综合征和糖尿病等共病。GLP-1RAs不仅有可能治疗上述疾病，还能同时改善共病，这对合并代谢性疾病的自身免疫/自身炎症性疾病患者具有重要意义。然而，这也使得区分GLP-1RAs是通过直接调节免疫细胞还是通过改善代谢参数来发挥其作用变得具有挑战性。

总体而言，GLP-1RAs代表了治疗自身免疫和自身炎症性疾病的一个有前景的途径，尽管仍然存在显著的研究空白。扩大临床研究并解决这些问题对于充分实现GLP-1RAs的治疗潜力至关重要。