综述：肠道菌群与帕金森病的相互作用：色氨酸代谢的作用

本综述深入探讨了肠道菌群通过色氨酸（Trp）代谢途径调控微生物-肠-脑轴（MGBA），从而影响帕金森病（PD）发生发展的机制。文章系统阐述了Trp代谢的三条主要通路（吲哚途径、犬尿氨酸途径KP和5-羟色胺途径）及其代谢产物在PD病理中的作用，特别强调了芳香烃受体（AHR）作为关键信号节点的功能，并展望了通过靶向肠道菌群和Trp代谢治疗PD的潜在策略。

　　

引言

帕金森病（PD）是一种常见的老年神经退行性疾病，以运动症状和非运动症状（NMS）如焦虑、抑郁、睡眠障碍和胃肠功能障碍为特征，体现了其作为多系统疾病的本质。微生物-肠-脑轴（MGBA）在维持人体稳态中的关键作用已得到广泛认可，越来越多的证据将其功能障碍和肠道菌群失调与PD联系起来。菌群与大脑之间的通信通过多种途径进行，包括迷走神经、肠道激素信号、免疫系统、色氨酸（Trp）代谢和微生物代谢物。其中，Trp代谢是一个关键途径。作为一种动物细胞无法合成的必需氨基酸，肠道中的Trp及其代谢物完全依赖于膳食摄入和肠道菌群的产生。在胃肠道中，Trp代谢主要通过三条途径进行——吲哚途径、犬尿氨酸途径（KP）和5-羟色胺途径——这些都直接或间接受肠道菌群的调节。这些代谢物在介导“微生物-肠-脑”对话和调节胃肠道功能方面至关重要。此外，一些代谢物作为芳香烃受体（AHR）配体，介导中枢神经系统（CNS）炎症，并参与神经退行性疾病进程。

肠道菌群与帕金森病

PD患者的肠道菌群组成与健康个体存在显著差异。研究表明，病理相关细菌的比例增加，而有益细菌减少。肠道菌群可能通过“微生物-肠-脑轴”（MGBA）这一双向信号系统在PD发展中发挥作用。肠道菌群失调可导致不同程度的神经精神障碍，而大脑功能障碍可破坏胃肠动力、分泌和免疫功能，加剧PD症状。作为代谢稳态的关键调节器，肠道菌群通过其代谢物产生许多与健康和疾病相关的效应。这些与肠道菌群相关的代谢物，通常经过宿主共代谢，调节许多生理和病理过程。其中研究最广泛的代谢物类别是色氨酸代谢物、胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs）。其中，Trp代谢是一个关键途径，介导MGBA通信并调节胃肠道功能。胃肠道中Trp代谢的三条主要途径——吲哚途径、犬尿氨酸途径和5-羟色胺途径——都直接或间接受肠道菌群的调节。这些代谢物可以通过MGBA调节中枢神经系统（CNS）功能。值得注意的是，某些代谢物作为芳香烃受体（AHR）的配体，从而增强肠道屏障完整性，减轻外周炎症，并调节PD发病机制中涉及的神经炎症过程。

肠道中的色氨酸代谢

作为一种必需氨基酸，Trp不能被动物细胞合成。因此，肠道中的Trp及其代谢物完全依赖于膳食摄入和肠道菌群的产生。在胃肠道中，Trp代谢通过三条主要途径进行：

吲哚途径：在结肠中，色氨酸被肠道菌群直接分解代谢为吲哚及其衍生物，包括吲哚-3-乙酸（IAA）、吲哚-3-丙烯酸（IA）、吲哚-3-乳酸（ILA）、吲哚-3-乙醛（IAld）、3-甲基吲哚、吲哚-3-硫酸酯和吲哚-3-丙酸（IPA）。不同的细菌通过编码不同的色氨酸酶产生特定的吲哚衍生物。

犬尿氨酸途径（KP）：KP首先通过关键限速酶吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO1）和色氨酸-2,3-双加氧酶（TDO）将色氨酸降解为犬尿氨酸（KYN）。KYN随后通过以下途径代谢：由犬尿氨酸氨基转移酶（KAT）转化为犬尿喹啉酸（KYNA）；由犬尿氨酸酶（KYNU）分解代谢为邻氨基苯甲酸（AA）；由犬尿氨酸-3-单加氧酶（KMO）转化为3-羟基犬尿氨酸（3-HK）。3-HK进一步由KYNU转化为3-羟基邻氨基苯甲酸（3-HAA），然后由3-羟基邻氨基苯甲酸-3,4-双加氧酶（3-HAAO）催化形成喹啉酸（QUIN），最终氧化为烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）。这些代谢物中，KYNA具有神经保护作用，而其他如3-HK、3-HAA和QUIN则具有神经毒性。

5-羟色胺途径：5-羟色胺（5-HT），又称血清素，主要存在于胃肠道、脾脏、血液和CNS中，其中绝大部分在肠嗜铬细胞（ECCs）中合成和分布，仅1-2%位于CNS。在肠道中，Trp通过5-羟色胺途径由色氨酸羟化酶1（TPH1）代谢为5-HT，这一过程对维持正常肠道蠕动至关重要。

肠道菌群代谢物与帕金森病的相互作用

吲哚途径代谢物与帕金森病

吲哚及其衍生物是MGBA中的关键信号分子，影响大脑功能、行为和肠道屏障完整性。吲哚及其衍生物的变化可能源于个体和疾病状态下主要肠道菌群的差异。如前所述，在PD患者中观察到肠道菌群失调。虽然在相同饮食条件下，PD患者与其家庭成员的血浆色氨酸水平没有显著差异，但PD患者的吲哚和IPA水平显著升高，并且与肠道中特定细菌属相对丰度的变化相关。这种改变可能是由于PD患者肠道菌群结构差异，导致色氨酸代谢及其下游代谢物发生变化。IPA通过作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，已被证明可通过减少内质网应激和防止异常蛋白质聚集来抑制神经元死亡。

肠道通透性增加以及细菌及其产物的易位可诱发胃肠道炎症和氧化应激，启动ENS中α-突触核蛋白（α-syn）的积累，并促进PD的病理生理进展。在PD患者的结肠活检中也检测到神经胶质失调和促炎因子水平升高，这些神经炎症产物进一步损害了肠上皮屏障的完整性。吲哚及其衍生物通过调节肠道稳态，在保护功能性肠道屏障方面起着至关重要的作用。研究表明，补充色氨酸及其衍生物可增强粘蛋白和紧密连接蛋白的表达。在色氨酸缺乏的小鼠中，通过补充IPA和IAA恢复了肠道屏障完整性。吲哚、IPA和IA还通过妊娠X受体（PXR）和AHR介导的机制降低肠道通透性，从而有助于粘膜内稳态。此外，吲哚途径代谢物可能作为AHR激动剂，调节神经炎症，并进一步影响神经退行性过程。考虑到肠道屏障功能受损和炎症是PD的诱因，增加吲哚及其代谢物水平可能通过调节外周和中枢炎症反应，有效抑制PD的发生和发展。

犬尿氨酸途径代谢物与帕金森病

KP是色氨酸代谢的主要途径。KYN作为该途径的核心化合物，可转化为神经保护剂KYNA或神经毒性剂QUIN。在PD中观察到这些内源性化合物平衡的破坏，并且与症状的严重程度相关。在PD动物模型中，血浆色氨酸水平显著降低，而KYN水平升高，表明KP参与了疾病的病理生理过程，并且IDO1和TDO的活性可能增加。IDO1被广泛认为是炎症和/或应激条件下催化该过程的主要酶。研究显示，与对照组相比，PD患者的血清色氨酸、KYNA和KYNA/KYN比值较低，而QUIN/KYN比值较高。晚期PD（Hoehn-Yahr分级>2）患者的KYNA和KYNA/KYN比值甚至更低，而QUIN和QUIN/KYN比值高于早期PD患者。这些代谢变化与多巴胺能药物无关，表明晚期PD的KYN代谢向神经毒性分支转移。类似的代谢变化也发生在CNS中，并定位于特定脑区。PD患者纹状体和脑脊液（CSF）中的KYNA水平降低，而纹状体和皮层中的QUIN水平升高。较高的CSF QUIN水平与更严重的症状和增加的兴奋性毒性相关。PD患者壳核、额叶皮层和海马中的KYN/Trp比值和3-HK水平显著升高。血浆3-HK与PD患者的症状严重程度和疾病持续时间密切相关。QUIN和3-HK都通过诸如N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、脂质过氧化、活性氧（ROS）产生和一氧化氮合酶水平增加等机制促进神经炎症，并进一步促进PD的发展。3-HK和QUIN/KYN比值的升高表明神经毒性分支的过度激活，KMO在该分支中扮演着与IDO1类似的角色。即使在健康条件下，3-HK和3-HAA也能产生大量自由基，导致氧化应激和线粒体损伤，从而诱发CNS疾病。在炎症环境中，KMO和3-HK的过表达进一步提高了下游QUIN水平，导致严重的神经损伤。在PD动物模型中，大脑中KYNA水平的增加通过拮抗兴奋性谷氨酸受体（特别是NMDAR和α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）的激活，防止黑质纹状体多巴胺神经元免受QUIN诱导的兴奋性毒性损伤。研究发现，PD患者血浆中KAT-I和KAT-II的活性降低。在PD动物模型中也观察到类似的变化——黑质中KAT-I表达水平的降低导致KYNA水平下降。此外，NAD⁺是体内一种重要的辅酶，对三磷酸腺苷（ATP）的产生至关重要。正常情况下，NAD⁺水平随着年龄增长而下降，但在神经炎症期间显著增加。在PD中，线粒体功能障碍增加了NAD⁺的消耗，驱动KP向终末途径进行，即QUIN被激活为NAD⁺，进一步消耗KYN并减少KYNA的合成。当神经保护代谢物的水平不足以抵消神经毒性产物时，神经毒性物质的过量产生导致神经元死亡并加速PD进展。

研究报道了KP与PD中MGBA的关联：BRAAK等人在早期PD患者的尸检中发现ENS中存在由α-syn组成的路易体，表明α-syn可能通过迷走神经纤维传播到大脑，ENS可能是α-syn聚集的初始部位。这一假设得到了PD患者胃肠道症状（如便秘）常先于运动症状出现的观察结果的支持。研究表明，KP异常产生的过量QUIN可以形成代谢物聚集体，促进α-syn积累并加剧神经元毒性。从MGBA的角度来看，KP可能是连接α-syn沉积和肠道菌群的桥梁——由衰老或其他病理因素触发的肠道菌群失调可能激活KP，产生毒性代谢物，这些代谢物穿过血脑屏障（BBB）并诱导α-syn聚集。作为关键的KP代谢物，QUIN和KYNA可能在MGBA内发挥免疫调节作用。

肠道菌群可以影响KP中Trp的降解速率和代谢命运。在肠道菌群耗竭的条件下，血浆Trp浓度增加导致Trp/KYN比值降低，这可能与IDO和TDO的活性改变有关。值得注意的是，微生物恢复可以使这些酶的活性正常化。初步研究表明，益生菌如婴儿双歧杆菌（Bifidobacterium infantis）和约氏乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）可能通过抑制IDO来调节宿主KP代谢，但其确切机制仍需进一步研究。然而，这一发现不能推广到整个双歧杆菌属，因为长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）在动物模型中没有改变Trp代谢或KP。尽管在PD人群中观察到了明显的肠道菌群变化，但个体细菌类群对KP关键酶的具体影响仍未完全了解。在生理条件下，KYN对KYNU（KP神经毒性分支代谢中的关键酶）的亲和力较低，这意味着通过NAD⁺途径的通量受到底物浓度的限制。某些肠道菌群，包括大肠杆菌（Escherichia coli）、拟杆菌（Bacteroides）和梭菌（Clostridium），含有KYNU同源基因，可能通过竞争Trp或分泌代谢物（如吲哚衍生物）来调节宿主KYNU的表达，从而影响宿主代谢池，但其确切机制尚不清楚。短链脂肪酸（SCFAs）作为微生物代谢物，可能表观遗传地抑制KMO，减少神经毒性代谢物的积累，并发挥抗炎和抗氧化作用。粪杆菌（Faecalibacterium）和普雷沃菌科（Prevotellaceae）是主要的SCFA生产者，两者在PD患者肠道中均显著减少。因此，肠道菌群失调可能直接驱动或间接影响PD中KP向神经毒性分支的转变。此外，肠道菌群可以调节小胶质细胞活性，影响神经毒性代谢物QUIN的产生，同时还可以调节NMDAR的表达，表明其在KP代谢和神经退行性疾病进展中具有重要作用。与动物体内相对直接的内源性Trp代谢不同，肠道中细菌的Trp代谢高度复杂，受多种调控机制支配。许多携带Trp代谢酶的细菌菌株尚未被识别，需要进一步研究以阐明不同细菌物种在产生Trp衍生代谢物中的协同作用。

5-羟色胺途径代谢物与帕金森病

研究表明，5-HT与PD相关的NMS密切相关。5-HT系统主要涉及七个受体家族，总共15个亚型。某些受体或亚型的丢失、减少或改变显著影响PD相关的NMS，包括神经精神症状、认知障碍和胃肠动力障碍。

动物实验表明，PD模型大鼠基底节、丘脑、额叶、扣带回和海马中的5-HT水平显著降低。类似地，PD患者血浆、大脑和CSF中的5-HT浓度也明显降低。尸检研究显示，PD患者的尾状核、额中回、顶下叶和视觉联合皮层的5-HT水平普遍降低。5-羟色胺转运体（SERT）的变化也被观察到，反映了5-HT水平的变化。这些减少可能是PD患者情绪障碍普遍存在的原因。PD中5-HT水平的下降可能与中缝背核（DRN）中5-HT神经元的丢失有关，证据包括路易体的存在、神经元死亡、5-HT神经元活性增加以及中缝核的其他变化。此外，一些报告表明，与无抑郁症状的患者相比，有抑郁症状的PD患者DRN神经元丢失更为明显，表明5-HT与PD抑郁症之间存在更密切的关系。此外，PD模型大鼠的焦虑样行为与由于中央杏仁核中5-HT_1A受体抑制导致的5-HT水平降低有关。在PD模型大鼠中也观察到了工作记忆损伤，而在外侧缰核或背侧海马中激活或抑制5-HT₄受体改善了工作记忆。这种效应可能是由认知相关脑区（如内侧前额叶皮层和海马）内单胺类神经递质的变化所介导的。

胃肠道中的5-HT是由膳食色氨酸通过ECCs中的TPH1转化产生的。作为神经递质和激素，5-HT通过表达在肠上皮细胞、肠神经元和免疫细胞上的5-HT受体调节肠上皮细胞分泌、肠道蠕动和粘膜免疫反应。与无菌（GF）小鼠的研究结果一致，抗生素处理的小鼠表现出结肠5-HT水平降低、TPH1表达减少和结肠传输时间延长，表明肠道菌群在调节5-HT系统中起着至关重要的作用。Akhtar等人报道，与无特定病原体（SPF）小鼠相比，GF小鼠的肠内分泌细胞亚型（包括L细胞和ECCs）更少。给予多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）恢复了细胞数量，表明肠道菌群影响ECC的发育，并有助于维持健康的肠道功能。此外，一项研究发现，来自小鼠和人类的产孢细菌促进结肠ECCs中5-HT的生物合成。这些细菌向粘膜、管腔和循环血小板提供5-HT，调节肠道蠕动和血小板功能。产孢细菌诱导的代谢物被证明可以增加5-HT水平并增强肠道动力，突出了肠道菌群在调节5-HT合成、释放和肠道动力方面的关键作用。进一步的研究表明，梭菌（Clostridia）和反刍动物瘤胃球菌（Ruminococcus animus）将色氨酸代谢产生色胺。动物实验证明，给GF小鼠补充产色胺的多形拟杆菌可增强肠道动力。Bhattarai等人发现，色胺诱导肠神经元释放5-HT，刺激胃肠动力，并激活结肠上皮细胞中的G蛋白偶联5-HT₄受体（5-HT₄R），导致近端结肠中阴离子依赖性液体分泌增加，并改善肠道动力。另一项研究表明，迟缓爱德华氏菌（Edwardsiella tarda）代谢色氨酸产生吲哚，吲哚激活肠内分泌细胞中的瞬时受体电位锚蛋白A1（Trpa1），促进5-HT产生，刺激肠神经元，并诱导肠道动力。这些发现表明，调节肠道菌群色氨酸代谢和5-HT途径可能成为管理PD相关胃肠动力障碍的潜在药理学靶点。

宿主-微生物相互作用：AHR是色氨酸代谢物与大脑之间信号转导的关键节点

AHR是一种配体依赖性转录因子，在无配体时作为与伴侣蛋白Hsp90、XAP2、p23和Src复合物的一部分存在于细胞质中。与配体结合后，该复合物发生构象变化并易位至细胞核。AHR在免疫细胞、肠道和CNS中广泛表达，存在于抗原呈递细胞、T细胞、肠上皮细胞、上皮内淋巴细胞、先天淋巴样细胞、神经元、少突胶质细胞、单核/巨噬细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞和脑内皮细胞中。AHR被认为是宿主-微生物组共生中的调节因子：一方面，膳食配体激活的AHR有助于塑造肠道菌群的组成；另一方面，AHR感应调节肠道免疫细胞的稳态和功能。许多膳食来源的AHR配体已被识别，其中许多是色氨酸代谢的产物。在肠道中，AHR配体包括KP代谢物如KYN和KYNA。在5-羟色胺途径中，5-HT是唯一报道的AHR配体，而在吲哚途径中，代谢物如吲哚、吲哚硫酸酯、靛蓝、色胺、IAld、IAA和3-甲基吲哚被识别为AHR配体。这些由菌群直接或间接调节的配体，通过激活AHR介导小胶质细胞和星形胶质细胞中的促炎和抗炎作用。

来自饮食、肠道菌群和宿主代谢的色氨酸代谢物作为AHR激动剂，在生理条件下减弱神经胶质细胞的促炎表型。炎症期间AHR配体水平的降低限制了小胶质细胞和星形胶质细胞的活性，促进CNS炎症和神经退行性变。色氨酸代谢产生的配体与小胶质细胞中的AHR结合以调节其激活，导致TGF-α和VEGF-β的产生。VEGF-β触发血管内皮生长因子受体-1（FLT-1）信号介导的神经炎症。来自小胶质细胞的TGF-α通过与星形胶质细胞中的nu ErbB1受体相互作用，增强神经保护性星形胶质细胞活性以抑制CNS炎症，从而发挥神经保护功能。星形胶质细胞中的I型干扰素（IFN-I）信号传导，结合色氨酸微生物代谢物，可以激活AHR。激活的AHR通过诱导细胞因子信号通路抑制因子2（Socs2）的表达来抑制核因子-κB（NF-κB）的激活和信号传导。NF-κB在炎症、凋亡和衰老中起着至关重要的作用，并参与PD的发病机制。此外，干扰素受体-1（IFNAR-1）的抗炎和抑制神经退行性变的特性是由AHR介导的。总之，激活AHR的色氨酸代谢物作为化学信使，介导肠道微生物组与CNS之间的双向通信，通过神经、免疫和代谢途径调节宿主稳态。此外，肠道菌群可以诱导ENS中AHR的表达，使其能够与AHR配体结合，并增强肠神经元的兴奋性和动力。AHR是肠道和大脑稳态交叉点的关键调节器。它控制肠道屏障完整性，协调免疫反应，并微调CNS内的神经炎症过程。值得注意的是，AHR介导的外周稳态对CNS驻留细胞产生下游影响，从而影响大脑炎症级联反应。这些发现将AHR定位为MGBA串扰的关键分子介质。

治疗机会与未来方向

传统的抗PD药物疗效有限，容易产生耐药性，并可能加剧便秘等副作用。肠道菌群结构和功能的改变，以及色氨酸代谢的失调，显著影响PD的进展和患者的生活质量。调节肠道菌群和色氨酸代谢为缓解运动症状和NMS、从而改善PD患者整体生活质量提供了一种潜在方法。相关的治疗策略主要基于三种机制：(1) 饮食调整以影响色氨酸摄入，间接影响可用色氨酸代谢物的水平；(2) 调节肠道菌群丰度以调控色氨酸代谢物水平；(3) 开发直接作用于色氨酸代谢途径和AHR的药物。

饮食及其对色氨酸代谢和PD的影响

色氨酸作为一种必需氨基酸，必须通过饮食获取，主要存在于富含蛋白质的食物中，如肉类、鸡蛋、牛奶及其制品、豆类等。人体组织中的色氨酸储存相对较低，成人的推荐每日摄入量约为250-425毫克。色氨酸代谢受年龄、饮食、合并症和药物等因素影响。虽然色氨酸摄入对外周和中枢代谢的影响尚未完全明了，但研究表明富含色氨酸的饮食可能对神经系统疾病具有潜在益处。

饮食模式显著影响肠道菌群和微生物组，导致研究饮食干预对PD预后影响的临床试验激增。研究表明，坚持地中海饮食（MedDiet，以大量摄入蔬菜、豆类、水果、坚果、橄榄油和鱼类，限制红肉、乳制品和饱和脂肪为特征）可增加有益细菌属，如Faecalibacterium、Roseburia、Eubacterium、多形拟杆菌和Prevotella。这些细菌产生具有抗炎特性的SCFAs，发挥神经保护作用。正在进行的PD-Diet（NCT06207136）试验旨在比较18个月MedDiet干预与标准饮食在无痴呆PD患者中的可行性和有效性。先前的研究表明，MedDiet成分调节肠道菌群，将PD风险降低30%，死亡率降低40%。一项队列研究发现，坚持MedDiet的中年女性晚年患PD的风险显著降低。此外，这种饮食减轻了PD患者的便秘和肠道炎症。然而，高鱼类消费可能导致蛋白质-药物相互作用，可能损害左旋多巴的吸收，需要调整饮食时间。生酮饮食（KD）虽然对减肥有效，但显著降低双歧杆菌丰度，并可能增加心血管风险。NCT05469997试验评估了生酮饮食（70-80%脂肪，15-20%蛋白质，<10%碳水化合物）对PD患者运动症状和线粒体功能的影响。目前的证据表明，KD中的主要酮体β-羟基丁酸可减轻多巴胺能神经元丢失和线粒体功能障碍，同时减少氧化应激和神经炎症，从而减缓PD进展。左旋多巴和KD联合治疗显示出优于单独药物的疗效，显著改善运动和非运动症状。然而，KD中的低蛋白质含量可能干扰左旋多巴的吸收和疗效，这意味着其益处可能部分源于增强的药物生物利用度，而非直接的中枢效应。此外，纤维、维生素、矿物质和抗氧化剂摄入不足可能加剧胃肠道不适、血脂异常、脱水、酸中毒和低血糖，需要进一步研究其长期安全性。NCT05437640试验比较了蛋白质再分配饮食（PRD，每日总蛋白质摄入应限制在<0.8 g/(kg·d)，严格限制白天蛋白质消耗至7 g，同时将所有剩余计划蛋白质分配给晚餐）与平衡蛋白质饮食在PD患者中的效果，评估其对运动波动和肌肉健康的影响。患有长期运动波动的患者，特别是那些经历与进餐无关的“开关”现象的患者，不太可能从PRD中受益。从机制上讲，PRD可能通过最大限度地减少与大中性氨基酸（LNAAs）的竞争来优化左旋多巴的吸收，然而单次高蛋白餐无法维持老年人的肌肉蛋白质合成，可能加剧肌肉减少症和肌肉损失。其他饮食模式，如MIND饮食（Medi和DASH饮食的混合），强调植物性食物、绿叶蔬菜和浆果。观察性研究将高度坚持与女性PD发病延迟长达17.4年联系起来，这可能归因于抗炎成分（如浆果、叶菜）。两项研究报告称，坚持MIND饮食可降低PD风险，强调了其潜在的神经保护作用。

色氨酸缺乏饮食已知会诱导老年小鼠肠道菌群失调并增加全身炎症。相反，在老年小鼠中，含有0.4%色氨酸的饮食增加了有益细菌（如Akkermansia）的丰度，并提高了结肠中色氨酸吲哚途径代谢物（如IAA、IPA）的水平。这种饮食还激活了AHR，增强了肠粘膜屏障功能，并通过调节腺苷5'-单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和NF-κB通路显著减少了神经退行性变和神经炎症。类似地，0.6%色氨酸饮食增强了慢性不可预见轻度应激（CUMS）小鼠5-HT和吲哚途径中的色氨酸代谢，抑制了炎症反应，改善了大脑能量代谢，并显著缓解了抑郁样和焦虑样行为。虽然高色氨酸饮食增加了某些色氨酸代谢物的水平，但也导致其排泄呈剂量依赖性增加。高色氨酸饮食（1.5%）被发现在大鼠星形胶质细胞中诱导KYNA产生并抑制多巴胺释放，这在不同模型的饮食色氨酸干预下得到了证实。然而，目前尚无人类膳食补充后CSF或大脑色氨酸水平的数据。

虽然高蛋白饮食是人类色氨酸的主要来源，但它们并不一定增加大脑色氨酸水平。一种解释是，从肠道吸收的大量色氨酸刺激肝脏TDO活性，在肝脏中转化色氨酸，并减少其在CNS中的可用性。相反，高碳水化合物饮食通过减少Bilophila、Alistipes和Bacteroides，同时增加Bifidobacterium