综述：信号网络调控骨骼肌生长、萎缩与恶病质

本综述系统总结了调控骨骼肌质量的关键信号通路，重点探讨了在生理和病理条件下（特别是癌症恶病质）控制蛋白质合成与降解的分子机制。文章详细解析了IGF1/Akt/mTOR、TAK1、TGF-β超家族（含myostatin/activin与BMP信号）、Hippo-YAP、内质网应激（UPR）、NF-κB、JAK-STAT、MAPK及糖皮质激素等通路的双向调控作用，并指出其在不同微环境下的功能转换特性（如mTORC1与TAK1的剂量依赖性效应），为靶向信号网络治疗肌肉萎缩疾病提供了重要见解。

　　

骨骼肌作为人体最丰富的组织，在运动、代谢调节和全身健康维持中发挥核心作用。其质量稳态由复杂的信号网络精密调控，涉及蛋白质合成与降解的平衡。近年来研究发现，多条信号通路在肌肉生长和萎缩过程中扮演着双向调节角色，其功能取决于激活程度和细胞环境。

IGF1/Akt/mTOR信号轴

IGF1/Akt/mTOR通路是调节肌肉生长的经典途径。IGF1结合受体后激活PI3K/Akt，进而通过抑制TSC2复合物解除对Rheb的抑制，激活mTORC1。mTORC1通过磷酸化4E-BP1和p70S6K等下游靶点，促进翻译起始复合体eIF4F的形成和核糖体蛋白S6磷酸化，显著增强蛋白质合成。同时，Akt磷酸化FoxO转录因子使其胞质滞留，抑制E3泛素连接酶MAFbx（Atrogin-1）和MuRF1的表达，减少蛋白质降解。

值得注意的是，mTORC1激活具有双重性：短期激活促进合成代谢，而持续激活会通过反馈抑制Akt、激活FoxO和STAT3，反而导致肌肉萎缩。研究还发现存在Akt非依赖的mTORC1激活机制，如机械负荷通过MEK/ERK通路调控TSC2磷酸化。此外，肌肉特异性敲除Raptor（mTORC1关键组分）不影响被动拉伸诱导的蛋白质合成，提示存在mTOR非依赖的生长途径。

TAK1信号的剂量依赖性效应

TGF-β活化激酶1（TAK1）通过形成TAK1-TAB1-TAB2/3复合物激活下游MAPK和NF-κB通路。低水平TAK1激活促进蛋白质合成和肌纤维肥大，机制涉及ERK1/2、p38 MAPK、MNK1和RSK1磷酸化，同时降低eIF2α抑制性磷酸化。TAK1还通过维持线粒体功能和神经肌肉接头完整性支持肌肉质量。

然而，TAK1过度激活（如细胞因子TWEAK、TNF-α刺激）会引发炎症反应和蛋白质降解，导致肌纤维变性和间质纤维化。这种剂量依赖性效应使TAK1成为肌肉稳态调控的关键节点。

TGF-β超家族的双向调控

TGF-β超家族包含肌生长抑制素（myostatin）/激活素（activin）和骨形态发生蛋白（BMP）两个功能相反的亚家族。

Myostatin/activin通过ActRIIB/IIA受体激活Smad2/3，诱导E3泛素连接酶表达，抑制卫星细胞分化，促进肌肉萎缩。GDF11和GDF15等成员也参与萎缩过程。临床研究表明，myostatin抑制剂效果有限，可能因多种配体共享受体所致。

相反，BMP信号通过Smad1/5/8促进肌肉生长，抑制E3连接酶MUSA1表达和HDAC4-肌生成素（myogenin）轴。癌症恶病质中BMP-Smad1/5/8信号被抑制，而恢复该通路可改善肌肉质量和神经肌肉接头完整性。研究发现红细胞铁调素（erythroferrone, ERFE）和FKBP12上调抑制BMP信号，使用低剂量FK506阻断FKBP12可缓解萎缩。

Hippo-YAP通路

Hippo通路效应因子YAP/TAZ在机械负荷下核转位，与TEAD转录因子结合促进肌肉生长。YAP过表达诱导mTORC1非依赖的蛋白质合成，机制涉及MyoD和c-Myc表达上调、MuRF1抑制和Smad2/3活性抑制。YAP还通过调控肌节基因表达影响肌原纤维组装。

值得注意的是，组成型活性YAP突变体反而引起肌病，表明YAP活性需要精确调控。TAZ稳定化也被证明可抵抗糖皮质激素诱导的萎缩。

内质网应激与未折叠蛋白反应（UPR）

UPR的三个传感器——PERK、IRE1α和ATF6在肌肉质量调控中发挥不同作用。生理性UPR激活有利于肌肉健康，而慢性应激导致病理性反应。

PERK通过磷酸化eIF2α抑制全局翻译但选择性激活ATF4翻译，ATF4通过诱导Gadd45α表达促进萎缩。PERK持续激活引起进行性肌萎缩，但同时也改善氨基酸代谢和抗氧化反应，增加FGF21分泌。CHOP作为PERK下游靶点却可能抑制自噬保护肌肉。

IRE1α-XBP1轴在机械超负荷时促进成肌细胞融合，但在癌症恶病质中被肿瘤衍生因子通过TLR/MyD88途径激活，诱导炎症因子和蛋白酶体系统基因表达。胰腺癌恶病质中，sXBP1直接结合蛋白酶解和代谢相关基因启动子区域驱动萎缩。

ATF6与PGC1α协同介导运动后适应性UPR，ATF6敲除小鼠表现运动不耐受。

炎症相关信号通路

NF-κB通路通过经典（IKKβ-IκBα-p65/p50）和非经典（NIK-IKKα-p100/p52-RelB）途径促进肌肉萎缩。促炎细胞因子（TNF-α、TWEAK、IL-1β等）通过激活NF-κB诱导E3泛素连接酶表达和蛋白质降解。TWEAK-Fn14系统通过激活TAK1和NF-κB介导多种消耗条件下的肌肉萎缩。

JAK-STAT通路中，IL-6通过gp130激活STAT3，诱导半胱天冬酶和蛋白酶系统激活。STAT3过表达足以诱导萎缩，而JAK/STAT抑制剂可减轻肿瘤负荷下的肌肉损失。STAT5a/b通过调控局部IGF1表达和雄激素受体转录影响 postnatal 肌肉生长。

MAPK信号网络

p38 MAPK在运动后激活促进肌肉适应，其中p38γ通过IL-15介导肌肉-脑交互作用。然而肿瘤衍生因子通过p38β磷酸化p300（Ser12），促进C/EBPβ乙酰化，诱导自噬相关基因（LC3B、Gabarapl1、Ulk1）表达导致萎缩。JNK信号在胰腺癌恶病质中通过激活FOXO3a增强MAFbx和MuRF1表达。

糖皮质激素信号

糖皮质激素通过激活FoxO转录因子诱导MAFbx和MuRF1表达，Notch信号也参与其中。肌肉特异性敲除糖皮质激素受体（GR）显著减轻脓毒症和癌症相关的肌肉消耗。SIRT6通过抑制IGF1/PI3K/Akt和增强FoxO活性加剧糖皮质激素性肌病，而TAZ通过促进mTORC1介导的蛋白质合成起到保护作用。研究发现5-脂氧合酶（Alox5）参与糖皮质激素诱导的萎缩，其抑制剂马洛替酯可保护肌肉质量。

其他调控机制

Wnt/β-catenin信号在生理状态下通过抑制myostatin促进肥大，但病理激活间充质祖细胞后通过表达Noggin和Activin A驱动萎缩。非经典Wnt7a-Fzd7通过PCP通路激活Akt/mTOR促进肥大。

Notch信号在卫星细胞维持中必需，但线粒体相关膜（MAMs）破坏或内皮细胞Dll4激活肌肉Notch2导致萎缩。雌激素受体（ER）和雌激素相关受体（ERR）通过调节卫星细胞功能和能量代谢影响肌肉质量。血管内皮生长因子（VEGF）通过促进血管生成和卫星细胞-毛细血管互作支持再生。

该综述揭示了骨骼肌质量调控的高度复杂性，多条信号通路形成精密网络，根据微环境信号强度和持续时间发挥截然不同的生物学功能。理解这些通路的交互作用和功能转换机制，对于开发针对肌肉萎缩疾病的精准治疗策略具有重要意义。