血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者全因及心血管死亡风险的队列研究：基于NHANES 1999-2018数据的分析

本研究基于美国国家健康与营养调查（NHANES）大数据，探讨了血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）与代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）患者全因死亡（ACM）及心血管死亡（CVM）的关联。研究发现AIP与ACM呈J型关系（阈值1.71），与CVM呈线性正相关，且HbA1c、中性粒细胞和高血压是重要中介因子。该研究为MASLD患者心血管风险分层提供了简易有效的生物标志物，对早期干预具有重要临床意义。

　　

在当代社会，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）已成为全球最普遍的慢性肝病，影响约38%的成年人口。随着诊断标准的更新，MASLD这一新术语取代了传统的非酒精性脂肪肝病（NAFLD），更加突显了代谢异常在疾病发生发展中的核心作用。令人担忧的是，MASLD患者不仅面临肝脏并发症的风险，其心血管疾病死亡率和全因死亡率也显著升高，目前心血管疾病已成为MASLD患者的首要死因。这一严峻现状促使临床研究者不断寻找能够有效预测心血管风险的生物标志物，以期实现早期干预和精准管理。

血脂代谢紊乱和胰岛素抵抗被认为是驱动MASLD患者心血管风险升高的关键机制。在这种背景下，血浆致动脉粥样硬化指数（AIP）作为一种新型生物标志物引起了学界关注。AIP通过计算甘油三酯与高密度脂蛋白胆固醇比值的对数（Log₁₀[TG/HDL-C]）而得，能够综合反映致动脉粥样硬化性血脂异常的程度。尽管已有研究表明AIP与普通人群及糖尿病、高血压患者的心血管风险相关，但其在MASLD人群中的预后价值尚未明确。此外，高血糖、慢性炎症和血压动态变化等MASLD常见合并症是否在AIP与心血管死亡关系中起中介作用，也有待深入探索。

为解决这些科学问题，甘美平等研究人员在《Cardiovascular Diabetology》发表了最新研究成果。研究团队利用美国国家健康与营养调查（NHANES）1999-2018年的数据，纳入了6,567名MASLD患者，通过关联国家死亡指数记录，追踪至2019年底，中位随访时间达122个月。研究采用多变量Cox比例风险模型分析AIP与死亡率的关系，使用限制立方样条（RCS）评估非线性关联，并通过中介分析探讨HbA1c、中性粒细胞和高血压的中介作用，同时进行了详尽的亚组分析和敏感性检验以确保结果稳健。

研究过程中，团队运用了几项关键技术方法：基于美国多族裔脂肪肝指数（USFLI≥30）结合代谢标准定义MASLD；通过计算对数转换的TG/HDL-C比值获得AIP；采用多变量调整Cox模型和限制立方样条分析风险关联；使用Bootstrap法中分析验证中介效应；并通过竞争风险模型和多重敏感性分析确保发现可靠性。所有分析均考虑了NHANES复杂抽样设计并纳入样本权重。

基线特征揭示代谢异常谱系

研究发现，在6,567名MASLD患者中（平均57岁，男性55.09%），较高AIP水平者更年轻，男性、墨西哥裔美国人比例更高，且当前吸烟者和轻度饮酒者比例更高。生化指标显示，高AIP四分位组具有更差的血脂谱、肝功能指标和血糖控制状况，为后续死亡率关联分析提供了基础。

AIP与死亡率呈现差异化关联

经过中位122个月随访，共发生1,323例全因死亡和447例心血管死亡。多因素调整后，AIP最高四分位组（Q4：1.63-4.74）比较最低组（Q1：-1.73-0.73）心血管死亡风险显著增加34%（HR=1.34，95%CI=1.01-1.79）。全因死亡风险仅在最高组有轻微升高（HR=1.05），未达统计学显著性。

非线性关系揭示关键阈值

限制立方样条分析揭示了令人瞩目的现象：AIP与全因死亡率间存在明显的J型关系（P<0.001），阈值点为1.71。当AIP低于此值时，风险关联不显著；而一旦AIP超过1.71，每增加1单位将使全因死亡风险升高48%（HR=1.48，95%CI=1.14-1.92）。相比之下，AIP与心血管死亡风险呈线性正相关关系（P=0.076），未发现阈值效应。

亚组分析识别高危人群

分层分析显示，AIP与全因死亡的关联在<60岁人群中尤为显著（HR=1.25，95%CI=1.04-1.51），且年龄交互作用显著（P_interaction=0.018）。在BMI<25 kg/m²和从不吸烟者中，也观察到类似的正向关联，提示这些特征可能帮助识别最易受AIP影响的高危MASLD亚群。

中介效应揭示作用机制

研究发现HbA1c在AIP与全因死亡和心血管死亡关系中起主要中介作用，分别解释73.17%和42.98%的总效应。中性粒细胞计数分别中介20.10%和12.48%的效应，而高血压分别中介9.80%和11.96%的效应。这一发现揭示了AIP可能通过促进高血糖、炎症激活和血压升高间接增加死亡风险的潜在机制。

研究的讨论部分深入分析了这些发现的临床意义和潜在机制。作者指出，AIP与死亡率之间的J型关系可能反映了不同水平的脂质代谢状态对健康的多重影响。极低AIP可能提示营养不良或代谢紊乱，而高水平AIP则反映明显的致动脉粥样硬化性血脂异常。这种复杂关系可能解释了为什么在普通人群研究中关于AIP与死亡率关联存在不一致的发现。

年龄异质性的发现特别值得关注。年轻患者中AIP与死亡风险的强关联可能源于生命早期脂质代谢异常对心血管系统的累积损伤效应。20-42岁是血脂水平快速上升的关键时期，早发性血脂异常比晚发性具有更强的心血管风险预测价值。相比之下，老年患者中多种共存疾病和竞争风险可能稀释了AIP的独立预测价值。

从病理生理机制角度，MASLD患者的慢性炎症状态可能是连接AIP与不良预后的重要桥梁。炎症细胞因子如TNF、IL-1和IL-6能够干扰脂质代谢，而炎症细胞在动脉粥样硬化斑块形成中发挥核心作用。作为致动脉粥样硬化性血脂异常的标志，AIP可能与炎症协同作用，共同加剧MASLD患者的死亡风险。

研究结论强调，基线AIP与美国MASLD患者的全因死亡率呈J型关系（阈值1.71），AIP>1.71的个体死亡风险增加48%。这一简单、经济的指标有望成为预测未来全因死亡和心血管死亡的有效标志物，特别是在60岁以下人群中更具应用价值。研究还首次揭示了HbA1c、中性粒细胞和高血压在AIP与死亡率关系中的重要中介作用，为理解其作用机制提供了新视角。

该研究的优势包括大样本量、长随访时间、严谨的统计调整和多重敏感性分析，结果稳健可靠。然而，作者也承认了几点局限性：USFLI定义MASLD可能存在误分类；死亡原因基于自我报告数据；单次AIP测量未能捕捉脂质动态变化；尽管已调整多种混杂因素，残余混淆可能性仍存在。

这些发现对临床实践具有重要启示：AIP这一简单易得的指标可帮助识别高风险MASLD患者，特别是年轻患者；AIP>1.71可能作为早期干预的切点；综合管理血糖、炎症和血压可能减弱AIP带来的风险。未来研究应验证这些发现，并探索干预AIP是否能够改善MASLD患者的长期预后。