综述：昼夜节律与肠道微生物组的双向相互作用

本综述系统阐述了宿主昼夜节律与肠道微生物组之间复杂的双向调控网络。作者揭示了生物钟通过摄食行为、免疫信号和上皮更新调控微生物动态，而微生物代谢产物（如短链脂肪酸SCFAs和胆汁酸）则能调节外周组织时钟基因表达。现代生活方式（如轮班工作、不规律饮食）导致的节律失调会引发微生物菌群失调（Dysbiosis），进而驱动代谢性疾病、炎症性肠病（IBD）等发病。文章特别探讨了时间限制性喂养（TRF）和生物活性化合物等时间营养学（Chrononutrition）策略，为通过恢复节律-微生物同步性以改善健康提供了新视角。

　　

昼夜节律：简要概述

昼夜节律是内源性的、接近24小时的周期，使生理和行为功能与光/暗周期、摄食等环境线索同步。虽然视交叉上核（SCN）中的中央起搏器协调这些节律，但分布在包括胃肠道在内的器官中的外周时钟表现出自主振荡，这对局部稳态至关重要。在分子水平上，昼夜节律系统由一组高度保守的时钟基因通过相互交织的转录-翻译反馈环（TTFLs）驱动。核心正性元件CLOCK和BMAL₁激活负性调节因子如PER_1/2/3和CRY_1/2的转录。这些抑制蛋白最终抑制CLOCK:BMAL₁异源二聚体的活性，从而产生大量下游时钟控制基因（CCGs）的节律性表达。中央时钟主要由通过视网膜下丘脑束接收的光信号授时，而外周时钟也可以由非光线索如进食时间表、温度、激素和身体活动同步。值得注意的是，胃肠时钟对食物摄入模式敏感，即使在没有中央时钟信号的情况下，进食节律也足以授时局部昼夜节律基因表达。昼夜节律对齐的破坏，无论是由于基因突变、轮班工作还是不规律的饮食习惯，都可能导致外周时钟与中央起搏器去同步化。这种错位与许多不良后果相关，包括代谢功能障碍、肥胖、胃肠道疾病和炎症。

动态的肠道微生物组及其节律性

人类胃肠道宿主着一个高度多样化和代谢活跃的微生物生态系统，称为肠道微生物组。这个微生物群落现在表现出在组成、定位和功能活动方面强大的昼夜振荡。这些波动并非随机，而是受内源性昼夜节律机制和外部线索（如进食时间表和营养成分）支配。大约10-15%的微生物类群在丰度和基因表达模式上经历时间依赖性变化。在功能层面，微生物活动，包括发酵、鞭毛组装和胆汁酸转化，也在昼夜周期中振荡。例如，作为能量来源和免疫调节剂的短链脂肪酸（SCFAs）在其生产上表现出昼夜模式，通常与宿主进食时间和肠道蠕动节律一致。这种微生物节律性与宿主昼夜节律时钟紧密耦合。

昼夜节律时钟与肠道微生物组的相互作用

宿主昼夜节律时钟与肠道微生物组之间的关系本质上是双向的，形成了一个对维持生理稳态至关重要的动态相互作用。一方面，昼夜节律时钟调节微生物组的组成、定位和代谢活性；另一方面，微生物衍生的信号可以授时或调节外周组织中的昼夜节律。

肠道微生物组表现出独特的时间组织，其分类丰度和功能输出（如短链脂肪酸、胆汁酸和微生物代谢物的产生）均存在振荡。这些微生物节律深受宿主进食周期和昼夜节律机制的影响。在昼夜节律紊乱的遗传模型和环境错位（如模拟轮班工作）下，都观察到微生物群落节律性的丧失。这些改变与代谢后果相关，包括葡萄糖耐受不良、脂肪增多和低度炎症。反过来，微生物代谢物作为宿主时钟的授时剂或调节剂。例如，丁酸盐和丙酸盐等短链脂肪酸已被证明可以影响外周时钟基因表达，而微生物的次级胆汁酸和蛋氨酸衍生物则影响宿主组织中的核受体信号传导和氧化应激反应。时间限制性喂养（TRF）与昼夜周期一致时，已被证明可以恢复微生物节律性，并在昼夜节律紊乱模型中改善宿主代谢和免疫结果。无菌小鼠模型进一步强调了微生物组在调节宿主昼夜节律生理中的重要作用。这些小鼠表现出运动活动节律受损、核心体温周期改变以及外周时钟基因表达振幅减弱。

时间营养学中的时间生物剂

时间营养学是一个新兴领域，强调饮食摄入与身体内部昼夜节律时钟的一致性。它不仅包括消耗食物的类型和数量，还包括其时间和频率，这对维持代谢稳态至关重要。在这个框架内，时间生物剂指的是能够通过增强或改变内部时钟相位来调节昼夜节律的生物活性化合物或干预措施，通常来源于食物。时间营养学的基本原理源于观察到中央和外周时钟（包括胃肠道中的时钟）对进餐时间高度敏感。营养摄入作为一个强大的授时因子，特别是对代谢输入敏感的外周时钟。进食节律的破坏，如不吃早餐、深夜进食或不规律的进餐时间表，与昼夜节律错位和代谢疾病风险增加相关。除了代谢效应外，最近的证据强调了TRF通过外周时钟-微生物组相互作用调节肠道炎症的作用。此外，微生物组似乎在介导褪黑素在昼夜节律之外的环境（包括认知功能）中的治疗益处方面起着关键作用。

肠道微生物组与昼夜节律在疾病中

昼夜节律和肠道微生物组稳态的破坏越来越被认为是多种疾病的共同促成因素，特别是代谢、胃肠、心血管和神经精神疾病。这些系统紧密相连；一个系统的扰动常常导致另一个系统的功能障碍，形成一个自我强化的循环，加剧疾病风险和严重程度。现代生活方式因素，如轮班工作、频繁的跨时区旅行、不稳定的睡眠模式和不规律的进食时间表，深刻影响昼夜节律对齐。这些环境和行为干扰导致外周时钟去同步化和微生物节律性改变，这种现象称为昼夜节律失调。在代谢背景下，这种错位会损害葡萄糖稳态，促进胰岛素抵抗，并增加肥胖。除了代谢疾病，肠道微生物组-昼夜节律相互作用也与胃肠道炎症和屏障功能障碍有关。昼夜节律错位加剧肠道通透性，并将微生物组转向促炎特征。神经精神疾病，包括失眠和抑郁，也与昼夜节律-微生物组失调有关。通过肠-脑轴，微生物组影响神经内分泌信号传导、糖皮质激素节律和神经递质可用性，所有这些都受昼夜节律控制。微生物节律性的破坏通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴影响应激反应性，导致情感和睡眠障碍。从机制上讲，肠道微生物通过代谢物影响宿主疾病过程，这些代谢物与控制昼夜节律和代谢稳态的核受体和信号通路相互作用。

结论与未来展望

昼夜节律与肠道微生物组之间的相互作用代表了一个支撑宿主代谢、免疫和神经内分泌稳态的重要轴心。越来越多的证据表明这些系统是相互调节的：宿主昼夜节律时钟塑造微生物振荡，而微生物代谢物调节外周组织中的昼夜节律基因表达。这种微调对话的破坏，通过基因改变、环境错位或生活方式诱导的计时障碍，会导致一系列病理后果，包括代谢综合征、炎症性肠病和神经精神疾病。未来的研究应侧重于识别发挥计时生物效应的特定微生物类群和代谢物，以及破译介导微生物对昼夜节律生理影响的主基因和表观遗传调节因子。精确时间营养学和微生物靶向干预措施，如益生菌、益生元、后生元和TRF，为恢复疾病背景下的节律稳态提供了令人兴奋的途径。最终，将昼夜节律生物学与微生物组科学相结合，有望制定个性化的、基于时间的医学策略，旨在改善健康寿命和预防疾病。