综述：微生物源性脱氧胆酸在胃肠道癌症中的多面作用：从屏障破坏到治疗意义

本综述系统阐述了微生物代谢物脱氧胆酸（DCA）在胃肠道癌变中的双重作用机制。文章详细解析了DCA通过破坏紧密连接蛋白（occludin/claudin-5）、激活致癌信号（β-catenin/NF-κB/M3R-EGFR）、诱导DNA损伤（ROS/p53/PARP）及抑制CD8+ T细胞免疫（Ca2+-NFAT2）等多途径促进肿瘤发生，同时探讨了DCA-肝素复合物作为抗血管生成和化疗增敏剂的新治疗策略。

　　

Abstract

微生物代谢产物脱氧胆酸（DCA）作为次级胆汁酸，通过多种分子和细胞机制在胃肠道（GI）癌变过程中发挥多功能作用。其分子机制涵盖上皮屏障破坏、DNA损伤诱导、致癌信号激活及抗肿瘤免疫抑制等多维度层面。

上皮屏障功能的破坏

DCA通过调控紧密连接蛋白显著损害上皮屏障完整性。具体表现为occludin蛋白的功能障碍和claudin-5表达的下调，同时扰乱细胞外信号调节激酶（ERK）信号通路。这些变化导致肠道通透性异常增高，促进炎症介质浸润，为癌变创造微环境条件。

DNA损伤与修复机制

DCA诱导活性氧（ROS）和羟基自由基大量生成，引起DNA氧化损伤。关键抑癌基因p53随之发生降解，进而激活聚ADP核糖聚合酶（PARP）介导的DNA修复信号通路。这种持续性的DNA损伤-修复循环成为基因组不稳定的重要驱动因素。

致癌信号通路的激活

DCA能触发多种促癌信号网络，包括β-连环蛋白（β-catenin）通路、M3毒蕈碱受体（M3R）对表皮生长因子受体（EGFR）的转激活，以及核因子κB（NF-κB）信号级联反应。这些信号协同促进肿瘤细胞增殖、黏蛋白MUC2合成，并刺激白细胞介素-8（IL-8）和γ干扰素（IFN-γ）等促炎细胞因子释放。

抗肿瘤免疫的抑制

在免疫调控层面，DCA通过阻断CD8⁺ T细胞内钙离子（Ca²⁺）-活化T细胞核因子（NFAT）2信号转导，显著削弱细胞毒性T细胞的杀伤功能。这种免疫逃避机制为肿瘤生长提供了有利条件。

细胞命运的双重调控

DCA呈现浓度依赖性双相效应：急性暴露通过诱导线粒体膜去极化和caspase-9激活促使细胞凋亡；而慢性积累则导致肠上皮细胞通过KLF5-CDX2信号轴发生肠化生和转分化，特别是在胃和食管上皮中，最终经由慢性炎症、屏障功能丧失和免疫监视逃逸等多机制共同驱动肿瘤发生。

治疗策略的创新

值得关注的是，DCA-肝素复合物展现出抗血管生成和化疗增敏的双重治疗特性。这种靶向性治疗策略为胃肠道肿瘤治疗提供了新的干预窗口。

结论

DCA作为连接饮食、屏障功能、免疫调节和胃肠道癌变的核心微生物代谢物，具有显著的二元作用特征。对其多维度机制的深入解析不仅深化了对微生物-宿主互作的认识，也为开发靶向代谢微环境的抗肿瘤策略提供了理论依据。