自身免疫性风湿病治疗中带状疱疹和机会性感染的风险剖析与预防策略

《Current Treatment Options in Rheumatology》：Risk of Herpes Zoster and Opportunistic Infections with Treatments for Autoimmune Rheumatic Disease

本文针对新型免疫抑制剂在自身免疫性风湿病治疗中带来的机会性感染风险增加问题，系统评述了JAK抑制剂、anifrolumab等药物与HZ、TB及PJP等感染风险的最新证据，并更新了基于Shingrix?疫苗接种和个体化预防的策略，为临床风险管理提供了重要循证依据。

　　

随着医学科技的飞速发展，自身免疫性风湿病（Autoimmune Rheumatic Diseases）的治疗武器库日益丰富，从传统的糖皮质激素（Glucocorticoids, GC）和常规改善病情抗风湿药（conventional Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, cDMARDs），到生物制剂（Biologicals）和以Janus激酶（JAK）抑制剂（JAK inhibitors）为代表的小分子靶向药物，乃至最新的嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptors, CAR）T细胞疗法，为患者带来了更多缓解病痛的希望。然而，这些旨在抑制异常免疫反应的疗法如同一把双刃剑，在控制疾病活动的同时，也不可避免地削弱了机体正常的免疫防御能力，从而增加了机会性感染（Opportunistic Infections）的风险。所谓机会性感染，就是指一些在免疫功能正常个体中不致病或致病力很弱的微生物，在免疫缺陷个体中引起的机会性袭击。这其中，带状疱疹（Herpes Zoster, HZ）、结核病（Tuberculosis, TB）、耶氏肺孢子菌肺炎（Pneumocystis jirovecii Pneumonia, PJP）等是风湿科医生和患者需要高度警惕的威胁。

为什么这个问题如此重要？因为机会性感染不仅可能导致治疗中断，影响原发病的控制，严重时甚至危及生命。更重要的是，不同种类的免疫抑制剂其风险谱各异，而患者自身的基础状况（如年龄、合并疾病）、所患风湿病的类型（如系统性红斑狼疮SLE、类风湿关节炎RA）也共同决定了其易感性。因此，精准评估风险、并采取针对性的预防措施，是现代风湿病管理中的核心环节之一。发表在《Current Treatment Options in Rheumatology》的这篇综述性文章，正是为了回应这一临床迫切需求，旨在系统梳理各类常见免疫抑制剂与机会性感染风险的最新证据，并为临床实践提供预防策略的指导。

研究人员主要通过系统性地回顾和分析截至2025年的现有科学文献、临床注册研究数据、随机对照试验（Randomized Controlled Trials, RCTs）的结果以及相关的荟萃分析（Meta-analysis），来综合评估不同免疫抑制治疗方案下的机会性感染风险。这些数据来源包括大型观察性队列（如德国的RABBIT注册研究）、药物上市后监测研究以及针对特定患者群体（如系统性红斑狼疮SLE患者）的专门研究。

宿主与疾病因素

研究指出，在考虑药物治疗影响之前，必须认识到宿主自身因素和所患疾病本身对机会性感染风险有显著影响。例如，年龄增长导致的适应性免疫功能衰退、糖尿病等合并症，以及风湿病本身（如SLE患者HZ风险比健康年轻人高2-10倍，RA患者比同龄人高约2倍）都构成了感染的基础风险。不同风湿病对特定感染的易感性也不同，例如PJP在皮肌炎、系统性硬化症（SS）、SLE和干燥综合征患者中的发生率高于RA。

糖皮质激素（GC）

GCs因其强效抗炎作用被广泛应用，但其感染风险不容小觑，即使是低剂量（如<5 mg/天泼尼松）也与住院肺炎风险增加相关，且风险呈剂量依赖性。GCs显著增加HZ风险（例如，>10 mg/天泼尼松可使HZ风险增加数倍），也是PJP和结核病（TB）复发的重要危险因素。对于乙型肝炎病毒（Hepatitis B）携带者或既往感染者，使用>10 mg/天GCs超过4周存在中度再激活风险。

常规改善病情抗风湿药（cDMARDs）

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  甲氨蝶呤（Methotrexate）：在RA患者中未显示显著增加HZ风险，与PJP、TB的关联也较低。
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  霉酚酸酯（Mycophenolate Mofetil, MMF）：在SLE患者中与机会性感染风险增加相关，包括HZ、TB和系统性真菌病，风险呈剂量依赖性，也是PJP的显著危险因素。
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  环磷酰胺（Cyclophosphamide, CYC）：用于治疗重症风湿病，与严重感染、HZ、巨细胞病毒（Cytomegalovirus, CMV）感染和PJP风险增加相关。

生物制剂

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  肿瘤坏死因子抑制剂（Tumor Necrosis Factor Inhibitors, TNFi）：早期即发现其与TB再激活风险显著相关，通过筛查和预防性治疗已有效降低此风险。其对HZ风险的影响研究结果不一，但部分大型研究显示风险较cDMARDs有所增加。PJP风险总体较低。
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  白细胞介素-6抑制剂（IL-6 Inhibitors, 如托珠单抗Tocilizumab）：严重细菌感染风险可能高于TNFi，但机会性感染（如HZ）发生率相似。在结核病高发区，其TB风险与TNFi相当。乙肝再激活风险需关注。
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  阿巴西普（Abatacept, CTLA-4 Ig）：总体机会性感染率低于TNFi，HZ发生率与其他生物制剂相似，但乙肝再激活风险高于TNFi。
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  利妥昔单抗（Rituximab, B细胞清除疗法）：严重感染风险较高，HZ风险与TNFi相似。其最突出的风险是乙肝病毒再激活，强烈推荐预防性抗病毒治疗。PJP风险数据不一，但联合GCs时风险增加。与进行性多灶性白质脑病（Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML）的罕见病例有关。

靶向合成DMARDs

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  JAK抑制剂（JAK Inhibitors）：与TNFi相比，显著增加HZ风险，暴露调整发生率在不同药物间为1.1-12.3/100患者年。合用GCs、亚裔 ethnicity 是风险增加因素。TB再激活风险被认为与TNFi相似，需筛查。乙肝再激活风险中等。
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  阿伐可泮（Avacopan）：用于ANCA相关性血管炎诱导治疗，允许快速减少GC用量，初步数据显示严重感染数量低于激素组，但长期数据有限。
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  CAR-T细胞疗法：早期研究显示对重症SLE和SS有效，治疗初期因使用清淋化疗（如氟达拉滨、环磷酰胺）机会性感染风险高，需预防用药。短期并发症谱与血液瘤患者不同。

I型干扰素受体抑制剂（Anifrolumab）

用于治疗SLE，临床试验早期即发现其与疱疹病毒再激活信号相关，HZ发生率在治疗第一年较高。

预防措施

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  带状疱疹疫苗接种：非活重组疫苗Shingrix?的出现使得免疫抑制患者接种变得更加安全可行，推荐用于≥50岁人群（包括免疫抑制者），真实世界研究显示其有效性虽低于免疫正常人群，但仍能提供显著保护。
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  耶氏肺孢子菌肺炎（PJP）预防：推荐对使用中高剂量GC（如>15-30 mg/天泼尼松>2-4周）或特定联合方案（如CYC）的患者进行预防，首选甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
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  乙肝管理：所有即将接受免疫抑制治疗的患者均应筛查乙肝。对于既往感染者（乙肝核心抗体阳性、表面抗原阴性），若使用B细胞清除疗法（如利妥昔单抗）必须进行预防性抗病毒治疗；使用其他中高风险药物（如JAK抑制剂、阿巴西普、托珠单抗）时，需密切监测或考虑预防。
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  结核病预防性治疗：计划使用TNFi（以及类似风险的JAK抑制剂）的患者应进行筛查（如干扰素γ释放试验IGRA、胸片），并在启动免疫抑制治疗前对潜伏结核感染提供预防性治疗。

综上所述，这项系统性的回顾清晰地表明，对自身免疫性风湿病患者进行机会性感染风险评估是一个多维度、个体化的过程，必须综合考虑宿主因素、疾病特性以及治疗药物的风险谱。尽管免疫抑制治疗取得了长足进步，但糖皮质激素的广泛使用仍然是多种机会性感染的重要推手。幸运的是，有效的预防策略，包括新型非活疫苗（如Shingrix?）的推广、以及针对PJP、结核病和乙肝的靶向性预防用药，为降低这些严重并发症的发生率提供了有力工具。未来的研究方向包括进一步明确新型疗法（如JAK抑制剂、anifrolumab、CAR-T）的长期感染风险，优化在免疫抑制人群中的疫苗接种策略以提高保护效力，以及探索更精准的风险预测模型。这项研究为临床医生在面对复杂治疗选择时，提供了至关重要的循证医学依据，强调在追求疾病有效控制的同时，必须将感染风险管理提升到战略高度，通过个体化的预防方案，最终改善患者的长期预后和生活质量。