综述：斑秃的临床、免疫学和遗传学视角全面综述

本综述系统梳理了斑秃（Alopecia Areata, AA）这一复杂自身免疫病的临床特征、免疫学机制与遗传背景。文章重点阐释了毛囊免疫豁免（Immune Privilege, IP）崩溃的核心发病机制，涉及细胞毒性CD8+ T细胞、IFN-γ信号通路及JAK-STAT通路异常活化。同时，综述展望了JAK抑制剂等靶向治疗新策略，为深入理解AA病理生理及开发新型疗法提供了重要视角。

　　

2 斑秃的临床特征

斑秃是一种导致非瘢痕性脱发的自身免疫性疾病，在儿童中的发病率高于成人。该病影响全球约2%的人口，其临床表现具有高度异质性。斑秃可发生于头皮任何区域，90%的病例表现为斑片状脱发。根据脱发范围和模式，可进一步分为斑片型斑秃、全秃（Alopecia Totalis, AT，即全部头皮头发脱落）和普秃（Alopecia Universalis, AU，即头皮和全身毛发均脱落）。

除脱发外，10-66%的患者可出现指甲受累，表现为点蚀、甲粗糙症、匙状甲等。脱发后，毛囊可重新进入生长期，但新生毛发常为斑驳状且无色素，这与异常的黑色素生成和黑素细胞缺陷有关。约80%的患者在发病第一年内可自发缓解，但部分患者会进展为慢性斑秃或普秃，预后因素包括早发、家族史、特应性疾病或自身免疫病史等。

3 斑秃的病理生理学与毛发生长

毛发生长是一个复杂的生物学过程，包括生长期（Anagen）、退行期（Catagen）和休止期（Telogen）。在生理状态下，生长期毛囊具有免疫豁免特性，表现为主要组织相容性复合体（MHC）I类和II类分子低表达、免疫抑制因子（如TGF-β, α-MSH）局部产生等，以保护毛囊免受免疫攻击。

在斑秃中，毛囊免疫豁免被破坏。毛囊上皮细胞异常上调MHC分子和NKG2D配体（如MICA, ULBP），这些应激分子激活表达NKG2D受体的细胞毒性CD8⁺ T细胞。同时，CD4⁺ T细胞产生干扰素-γ（IFN-γ），进一步放大免疫反应。这些细胞聚集在毛球周围，导致毛囊损伤和生长期提前终止，进入退行期。

+CD8⁺ T细胞的浸润和IFN-γ产生增加，导致毛囊损伤、生长期提前终止和脱发[26]。'> 免疫失调直接干扰了毛囊周期调控，使得斑秃不仅是局部免疫疾病，也是毛囊周期紊乱性疾病。

4 预后

斑秃的预后难以预测。数据显示，约34-50%的患者在第一年内自发恢复，而14-25%会进展为全秃或普秃。全秃/普秃患者的恢复率极低。预后不良的临床指标包括早发、家族史、指甲营养不良、特应性疾病或合并自身免疫病。病程的异质性强调了个体化临床评估的重要性。

5 皮肤镜检查

皮肤镜检查是一种无创诊断技术，在斑秃诊断和随访中至关重要。其特征性表现包括黑点、感叹号样发、黄点、断发和毳毛。这些发现有助于评估疾病活动度和指导治疗决策。

6 流行病学

斑秃可影响任何年龄、种族或性别的个体，全球发病率在男女之间无显著差异。约82-86%的病例在40岁前发病，终生患病风险约为1.7%。某些地区性研究显示流行病学特征可能存在差异，提示遗传、环境和文化因素共同影响疾病表现。

7 斑秃的组织病理学特征

组织病理学检查显示，斑秃急性期毛球周围有淋巴细胞浸润（“蜂群样”外观），伴嗜酸性粒细胞和色素失禁。亚急性期可见终末期退行期和休止期毛囊数量增加及毛囊微型化。慢性期则炎症不明显，毛囊大多处于休止期或呈微型化。这些变化反映了疾病的演变性质。

8 斑秃的遗传机制

遗传因素在斑秃发病中起重要作用，约10-42%的患者有家族史。同卵双胞胎的一致性达55%。人类白细胞抗原（HLA）基因，如HLA-DQB1 * 03等，是主要的遗传风险因素。全基因组关联研究（GWAS）已发现多个与免疫反应相关的基因位点，如IL2RA, CTLA-4, NKG2D, IKZF4等，这些基因参与T细胞活化、增殖和细胞毒功能。

9 环境因素对斑秃发生的影响

环境因素如吸烟、酒精摄入、睡眠障碍、代谢营养素（叶酸、硒、铁蛋白、锌、维生素D）缺乏等可能与斑秃的发生和严重程度相关。然而，某些关联（如睡眠障碍）的研究结果存在矛盾，需要更大规模的研究来确认。

10 斑秃的免疫学特征

斑秃的核心发病机制是毛囊免疫豁免的崩溃。当免疫豁免无法维持时，毛囊角质细胞中活性氧（ROS）积累，上调MICA等分子，通过NKG2D受体激活自然杀伤（NK）细胞和CD8⁺ T细胞。抗原通过MHC分子呈递给T细胞，分化为效应细胞。CD8⁺NKG2D⁺ T细胞浸润毛囊，在IL-15和IFN-γ的作用下，攻击生长期毛囊，并通过IFN-γ介导的正反馈环路导致疾病慢性和进展。

+NKG2D⁺ T细胞，并通过JAK1和JAK3途径触发干扰素-γ（IFN-γ）的产生。IFN-γ可通过JAK1和JAK2途径增加毛囊上皮细胞中白细胞介素-15（IL-15）的产生。IL-15与CD8⁺NKG2D⁺ T细胞结合，强化正反馈机制，促进更多IFN-γ产生。此过程导致毛囊免疫豁免破坏，使CD8⁺NKG2D⁺ T细胞暴露于自身抗原，并促进对毛囊的自身免疫攻击。此外，其他炎症细胞如树突状细胞（DCs）、CD4⁺ T细胞、自然杀伤（NK）T细胞、肥大细胞和嗜酸性粒细胞也聚集在毛囊周围，促进疾病进展。INFγ，干扰素γ；IFNγR，干扰素γ受体；IL2/IL15Rβ，IL2/IL15受体β亚基；IL15Rα，IL15受体α亚基；JAK，Janus激酶；NKG2D，NK细胞受体D；P，磷酸化；STAT，信号转导子和转录激活子；TCR，T细胞受体；TGF-β，转化生长因子β；MHC，主要组织相容性复合体；CXCL，趋化因子配体；Treg，调节性T细胞；APC，抗原呈递细胞[60]'> 斑秃对其他自身免疫病（如自身免疫性甲状腺病、白癜风）的共病倾向及其与HLA基因的关联，进一步支持其免疫介导疾病的本质。

11 氧化应激

斑秃患者血液和病灶中抗氧化酶（如谷胱甘肽过氧化物酶GSH-Px、超氧化物歧化酶SOD）活性降低，丙二醛（MDA）水平升高，表明氧化应激参与疾病过程。

12 表观遗传学

表观遗传修饰，包括DNA甲基化、microRNAs（miRNAs）和组蛋白修饰，在斑秃发病机制中发挥作用。研究发现斑秃患者外周血单核细胞（PBMCs）存在甲基化和组蛋白修饰差异，某些miRNA（如miR-155, miR-125b-5p）表达异常。

13 微生物组

肠道微生物组与斑秃存在关联。斑秃患者粪便微生物群多样性和丰富度降低。动物模型研究表明，抗生素干预或饮食改变（如大豆油饮食）可影响斑秃发生，提示饮食模式可能通过影响肠道菌群参与疾病。

14 过敏

特应性疾病（如特应性皮炎）与斑秃风险增加相关。病灶中发现肥大细胞和嗜酸性粒细胞，部分患者血清IgE水平升高。使用靶向IL-4受体的杜普利尤单抗（dupilumab）治疗特应性皮炎时，观察到斑秃区域毛发再生，提示过敏与斑秃之间存在密切联系。

15 斑秃的治疗

斑秃的治疗方法多样，目标为促进毛发生长或控制疾病进展。对于头皮受累<25%的局限性斑秃，自发缓解常见。一线治疗包括外用强效皮质类固醇（尤其儿童首选）和皮损内皮质类固醇注射。米诺地尔（Minoxidil）可延长生长期，减少毛囊周围淋巴细胞浸润。对于对类固醇无反应的患者，可考虑局部免疫疗法，如方酸二丁酯（SADBE）。

近年来，Janus激酶抑制剂（JAK抑制剂, JAKi）如托法替布（Tofacitinib）、鲁索替尼（Ruxolitinib）等已成为有前景的治疗选择。它们通过抑制JAK-STAT信号通路，阻断IFN-γ、IL-15等关键细胞因子的信号转导，从而抑制免疫攻击。然而，需注意其潜在副作用，如血液学异常、感染风险增加等。

尽管有多种治疗选择，但目前斑秃仍无法根治，治疗方案需个体化。

16 共病

斑秃常共病其他自身免疫性疾病（如银屑病、类风湿关节炎、甲状腺疾病、炎症性肠病）和特应性疾病。此外，斑秃患者抑郁和焦虑风险显著增加，心理应激可能通过影响儿茶酚胺水平和皮肤CRH受体表达参与疾病进程。这强调了在管理斑秃时需采取整体策略，关注患者身心健康的全面影响。