综述：慢性缺氧对精子发生的影响

《Discover Medicine》：Impact of chronic hypoxia on spermatogenesis

本综述系统阐述了慢性缺氧对男性生育力的多重损害机制。文章指出，持续低氧环境通过诱导活性氧（ROS）过度生成、扰乱下丘脑-垂体-睾丸轴（HPT轴）激素平衡（如降低睾酮T水平）、直接损伤睾丸生精小管结构等途径，导致精子数量减少、DNA碎片率（DFI）升高、运动能力下降。作者特别强调了氧化应激在精子质膜脂质过氧化和DNA损伤中的核心作用，并探讨了维生素E、硒（Se）及α-硫辛酸（ALA）等抗氧化剂的潜在保护价值，为高原居住者及慢性缺氧患者的生殖健康防护提供了重要参考。

　　

慢性缺氧对男性生殖系统的多重冲击

氧气是细胞能量产生的基石，而氧气供应不足（缺氧）会引发广泛的生理应激。慢性缺氧主要分为两种形式：因大气压力降低而出现的高原低压性缺氧，以及在常压环境下吸入缺氧空气导致的常压性缺氧。这两种情况都会导致组织供氧不足，但高原缺氧在同等氧分压下对生理功能的损害通常更为显著。

精子发生的精密调控与缺氧威胁

男性生殖系统包括睾丸、输出管道、附属腺体及外生殖器。睾丸是精子和雄激素的生产中心，而生精过程则发生在曲细精管内。精子发生是一个高度有序的分化过程，包含三个关键阶段：精原干细胞的增殖与分化、精母细胞的减数分裂以及精子形成阶段的形态重塑。整个过程受到下丘脑-垂体-睾丸轴（HPT轴）的精密内分泌调控：促性腺激素释放激素（GnRH）刺激垂体分泌黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH），LH作用于睾丸间质细胞促进睾酮（T）合成，FSH则支持支持细胞的功能。

慢性缺氧会严重干扰这一调控网络。缺氧诱导因子（HIFs）的激活可能改变GnRH神经元活动或垂体功能，导致LH和FSH分泌失衡。更重要的是，睾酮合成需要充足的氧气，缺氧会直接抑制间质细胞类固醇生成酶（如STAR蛋白）的活性，导致睾酮水平下降。此外，缺氧还会通过改变基因表达和表观遗传修饰（如DNA甲基化），以及破坏支持细胞（如管周肌样细胞）与生精细胞之间的旁分泌通讯，从多个层面撼动精子发生的稳态。

慢性缺氧对睾丸结构与功能的实质性损害

长期暴露于慢性缺氧环境会对睾丸，尤其是曲细精管造成显著损伤。组织学研究显示，缺氧会导致生精小管萎缩、细胞大量丢失、生精细胞排列紊乱以及单倍体和二倍体细胞比例异常。在高海拔模拟环境中，动物睾丸可出现生精上皮细胞和支持细胞数量减少、细胞质空泡化、线粒体肿胀及内质网扩张等退行性变化。

单细胞测序研究进一步揭示，缺氧对特定的支持细胞群体伤害尤甚，其中管周肌样细胞损伤显著，而处于细胞周期S期的精母细胞也对缺氧非常敏感。减数分裂后的精子细胞由于缺乏强大的应激响应能力，同样易受攻击。这些结构损伤直接导致精子输出减少和质量下降。值得庆幸的是，部分损伤在恢复正常氧供后是可逆的，例如长期驻守高原的年轻男性在返回低海拔地区6-12个月后，精液参数可出现恢复。

精子数量与质量的全面下滑

睾丸生精组织的病变直接导致精液质量下降。大量动物和人体研究证实，慢性缺氧会导致精子浓度和活力显著降低，异常形态精子比例增加，以及精子DNA碎片率（DFI）升高。其核心机制之一是氧化应激。缺氧导致活性氧（ROS）水平飙升，而睾丸组织的抗氧化防御系统（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx的活性）则被削弱。当ROS的产生超过清除能力，氧化应激便随之而来。

ROS对精子的攻击首要目标是富含多不饱和脂肪酸的质膜。这些脂肪酸虽然赋予膜流动性，利于精卵结合，但其不饱和键也极易被氧化，形成具有细胞毒性的脂质过氧化物（如丙二醇、4-羟基壬烯醛），直接损害精子功能，表现为活力丧失和形态异常。同时，ROS也会攻击精子核DNA，引起链断裂和碱基氧化。研究表明，高DFI精液样本中，乳腺癌易感基因1（BRCA1）的启动子甲基化程度更高，mRNA表达更低，这清晰地建立了ROS与DNA损伤之间的联系。由于精子自身的DNA修复能力极其有限，这些损伤大多会持续存在，不仅影响受精和胚胎发育，还可能增加后代突变风险。

生精细胞凋亡与线粒体自噬的平衡博弈

慢性缺氧会触发生精细胞凋亡，减少精子产量。这一过程与ROS信号密切相关。过量的ROS导致线粒体功能障碍，促使细胞色素c从精母细胞和精子细胞的线粒体中释放，进而激活半胱天冬酶（caspase-9和caspase-3）级联反应，执行细胞凋亡程序。研究发现，缺氧环境下，睾丸内促凋亡蛋白Bax的表达上调，而抗凋亡蛋白Bcl-2可能无相应增加，导致Bax/Bcl-2比值升高，促使细胞走向死亡。

作为一种保护性反应，缺氧也会激活细胞自噬。HIF-1α可诱导自噬相关基因表达，帮助细胞降解受损细胞器（如线粒体）以循环利用营养物质，暂时维持生存。增强的线粒体自噬有助于清除功能失调的线粒体，从而减少ROS的产生。然而，长时间或过度的自噬也可能导致细胞内容物过度降解，引发自噬性细胞死亡。

此外，一种新的细胞死亡方式——铁死亡，也被发现与缺氧相关。研究显示，缺氧可诱导大鼠睾丸间质细胞发生铁死亡，其特征是铁积累、脂质过氧化物增多以及谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）耗竭。这种铁依赖性的细胞死亡方式加剧了间质细胞的丧失，进一步加剧了睾酮水平的下降。

男性性功能与生育力的双重打击

除了直接影响精子生产，慢性缺氧还会损害男性的性欲、勃起功能和射精能力，对生育力造成双重打击。研究表明，约30%在高海拔环境下工作的男性报告性功能减退，包括性欲降低。其机制多样：睾酮水平下降是导致性欲减退的主要原因；而勃起功能高度依赖血管和神经因素，缺氧可降低阴茎组织一氧化氮（NO）水平和一氧化氮合酶（NOS）活性，损害血管舒张功能。长期缺氧还会引起阴茎海绵体平滑肌纤维减少、胶原沉积增加等结构性改变，导致组织弹性下降，静脉闭合功能受损。这些激素、血管和结构上的变化共同导致了缺氧环境下的男性性功能障碍。

对抗缺氧性生殖损伤的治疗策略展望

鉴于氧化应激是缺氧相关精子损伤的核心机制，抗氧化治疗成为保护男性生殖功能的重要策略。维生素E、硒（Se）和α-硫辛酸（ALA）等抗氧化剂在研究中展现出潜力。

维生素E（α-生育酚）能通过消除自由基、减少脂质过氧化来稳定精子质膜。补充维生素E（通常每日200-400 IU，持续2-3个月）已被报道可改善精子活力、浓度和形态。硒是谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的关键组分，对于保护精子DNA免受氧化损伤至关重要。硒缺乏与精子发生受损和活力下降有关，适量补充（通常每日100-200 μg）可改善精子参数。α-硫辛酸（ALA）是一种兼具水溶性和脂溶性的强大抗氧化剂，能直接中和自由基、螯合金属离子并再生其他抗氧化剂（如维生素C、E和谷胱甘肽）。临床研究显示，每日补充600 mg ALA，持续12周，可改善血清睾酮水平，提高精浆中谷胱甘肽S-转移酶活性，降低ROS水平，从而提升精子浓度和活力。

然而，抗氧化剂的应用需谨慎。其效果在不同研究中存在差异，且过量补充可能带来副作用（如硒中毒）。未来的研究需要更标准化的缺氧模型和更大型的临床试验来验证这些干预措施的有效性，并探索其最佳剂量、组合和使用时机。此外，针对铁死亡等新机制的干预策略，以及激素替代疗法等，也值得进一步研究。

结论与展望

慢性缺氧通过诱导氧化应激、扰乱内分泌平衡、直接损伤睾丸结构和触发细胞死亡等多重途径，严重威胁男性生殖健康。它不仅导致精子数量减少、质量下降，还损害男性性功能。尽管抗氧化剂等干预措施显示出一定的保护前景，但未来仍需更多研究来阐明其长期效应和最佳应用方案。对于长期生活在高原或患有慢性缺氧性疾病的人群，关注生殖健康并采取适当的防护措施至关重要。