TSPO靶向分子影像探针18F-PBR111在GFAP-IL6慢性神经炎症模型中的验证与应用

本研究针对慢性神经炎症难以无创监测的临床难题，开发了基于TSPO靶向探针18F-PBR111的PET分子影像技术。通过在GFAP-IL6转基因小鼠模型中的系统验证，发现小脑区域TSPO结合活性显著提升2倍，且与免疫组化显示的微胶质细胞激活高度相关。该研究为神经退行性疾病提供了可纵向监测的生物标志物，对阿尔茨海默病等疾病的机制研究和治疗评估具有重要转化价值。

　　

当大脑的免疫系统长期处于"战斗状态"时，神经退行性疾病的进程就会加速。这种被称为慢性神经炎症的现象，以小胶质细胞和星形胶质细胞的持续激活为特征，已成为阿尔茨海默病、帕金森病等疾病的核心机制。然而，如何在活体内实时监测这一过程，一直是神经科学领域的重大挑战。

传统上，研究人员只能通过脑脊液分析等侵入性方法间接评估神经炎症状态，这些方法无法提供空间定位信息，也难以进行纵向监测。正电子发射断层扫描（PET）技术的出现为这一难题带来了转机，其中18kDa转位蛋白（TSPO）作为神经炎症的生物标志物备受关注。TSPO在静息态脑组织中表达较低，但在激活的胶质细胞中显著上调。

在这项发表于《Discover Neuroscience》的研究中，Rahardjo等人将目光投向了一种特殊的转基因小鼠模型——GFAP-IL6小鼠。该模型通过星形胶质细胞特异性启动子控制白细胞介素-6（IL-6）的慢性过表达，模拟了人类神经退行性疾病中的慢性炎症环境。与急性炎症模型不同，GFAP-IL6小鼠表现出渐进性的神经退行性变和行为缺陷，更贴近人类疾病的自然病程。

研究人员采用多模态研究策略，核心是评估TSPO靶向放射性配体18F-PBR111在该模型中的成像效能。动态PET/CT扫描显示，GFAP-IL6小鼠小脑区域的18F-PBR111摄取量显著高于野生型对照，且时间-活性曲线存在明显差异。为验证这一体内成像结果，团队进一步通过离体实验进行确认：自身放射成像使用另一种TSPO配体125I-CLINDE，同样发现GFAP-IL6小鼠小脑的特异性结合显著增加；免疫组织化学分析则直观展示了小脑中Iba1⁺小胶质细胞和TSPO⁺细胞的明显增多，且双标染色显示TSPO表达与微胶质细胞标志物高度共定位。

特别值得注意的是，PET信号强度与微胶质细胞数量呈强正相关（Iba1⁺细胞R²=0.89；TSPO⁺细胞R²=0.90），这一发现有力证实了18F-PBR111-PET成像在量化神经炎症方面的可靠性。

技术方法上，研究团队首先通过硅胶薄层色谱和高效液相色谱法制备高纯度的18F-PBR111，并进行了严格的质量控制。使用5月龄GFAP-IL6转基因小鼠和C57BL/6野生型对照，通过尾静脉注射放射性配体后进行1小时动态PET/CT扫描。离体验证包括免疫组化染色分析Iba1和TSPO表达，以及使用125I-CLINDE进行自身放射成像分析。采用立体学方法对小脑区域的阳性细胞进行定量统计。

3.1 通过18F-PBR111 PET/CT成像在体检测GFAP-IL6小鼠TSPO表达升高

动态PET/CT扫描结果显示，野生型小鼠脑中18F-PBR111摄取极低，而GFAP-IL6小鼠小脑区域呈现显著升高的放射性信号。统计分析表明，两组小鼠的时间-活性曲线存在显著差异（p=0.019），且从注射后5分钟开始，GFAP-IL6小鼠小脑的摄取率（%ID/g）在所有时间点均显著高于对照组。

3.2 TSPO PET信号的免疫组化验证反映小胶质细胞激活

免疫组化分析证实了PET成像结果的细胞学基础。GFAP-IL6小鼠小脑中Iba1⁺微胶质细胞数量（1,094,046±217,595）显著高于野生型（210,496±36,999），TSPO⁺细胞数量也呈现相同趋势（1,032,566±181,997）。双标染色显示，在GFAP-IL6小鼠中TSPO与Iba1信号高度共定位，而在野生型中未见此现象。

3.3 TSPO 125I-CLINDE自身放射成像显示GFAP-IL6小脑结合活性升高

自身放射成像结果与PET发现高度一致。GFAP-IL6小鼠小脑区域125I-CLINDE的总结合和特异性结合均显著高于野生型，而非特异性结合无组间差异，进一步证实了TSPO表达上调的特异性。

研究结论部分强调，18F-PBR111 PET成像能够有效检测GFAP-IL6模型中由慢性IL-6过表达引发的神经炎症，且信号强度与微胶质细胞激活程度密切相关。这一发现的意义在于为神经退行性疾病的纵向研究提供了非侵入性监测工具，尤其适用于评价针对神经炎症的干预措施。

讨论中作者指出，虽然GFAP-IL6模型不能完全模拟人类疾病的复杂性，但其慢性炎症特征为研究提供了独特视角。与APP/PS1（阿尔茨海默病模型）和MPTP（帕金森病模型）相比，GFAP-IL6模型更侧重于星形胶质细胞驱动的炎症过程。研究也承认了TSPO表达可能存在于内皮细胞等非胶质细胞中的局限性，未来研究需要进一步解析不同细胞类型对TSPO信号的贡献。

该研究的创新点在于首次系统验证了18F-PBR111在慢性神经炎症模型中的适用性，并通过多方法学验证建立了成像信号与病理改变之间的定量关系。这不仅为理解IL-6在神经退行性病变中的作用提供了新视角，也为临床转化研究奠定了坚实基础。随着针对神经炎症治疗策略的不断发展，这种无创监测技术有望在临床试验中发挥重要作用，加速有效治疗方案的开发。